Aclarubicina Mais Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona (CAOP) em Doentes com Linfoma Cutâneo de Células T Previamente Tratado

A incidência estimada de CTCL na China é de 6,9 por milhão, representando 75% a 80% dos linfomas cutâneos primários. O CTCL tem subtipos, estágios e manifestações clínicas diversos, sendo a micose fungoide (MF) o subtipo mais comum. A etiologia do CTCL permanece pouco clara, mas pode estar relacionada com danos no ADN, regulação epigenética, morte celular programada e anomalias na via de sinalização do recetor de células T (TCR).

O diagnóstico e a classificação do CTCL referem-se principalmente à 5ª edição da Classificação de Neoplasias Hematopoiéticas e Linfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS). Um diagnóstico definitivo requer uma avaliação abrangente da apresentação clínica do paciente, achados histopatológicos, coloração imuno-histoquímica e teste de rearranjo do gene TCR. A síndrome de Sézary (SS) já não é classificada como CTCL na 5ª edição da Classificação da OMS. No entanto, devido à sua estreita associação com a MF, as recomendações de tratamento atuais ainda não separam a SS da MF. As manifestações cutâneas precoces do CTCL incluem lesões em manchas ou placas. Estágios avançados podem desenvolver tumores ou eritrodermia. O envolvimento extracutâneo também pode ocorrer, muitas vezes com envolvimento dos gânglios linfáticos regionais e a presença de linfócitos atípicos no sangue periférico. Os fatores prognósticos para o CTCL incluem a presença de envolvimento extracutâneo, a área de superfície corporal da pele afetada, o tipo de lesão cutânea e o tipo patológico. Atualmente, o estadiamento da doença e a avaliação da eficácia do tratamento baseiam-se principalmente nos critérios recomendados pela ISCL/USCC/EORTC de 2022.

As terapias sistémicas comumente utilizadas para o CTCL incluem interferon α, retinoides orais, inibidores da histona desacetilase, conjugados anticorpo-fármaco CD30 (velutuximab) e anticorpos monoclonais CCR4 (moglizumab). O estudo global de fase III MAVORIC do moglizumab demonstrou uma sobrevivência livre de progressão (SLP) mediana de 7,7 meses e um tempo mediano até ao próximo tratamento (TTNT) de 11 meses em pacientes adultos com SS recidivante/refratária ou MF em estágio III-IV. A taxa de resposta objetiva (TRO) em hematologia foi de 68%, e a TRO na pele atingiu 42%. No entanto, devido ao custo e à acessibilidade, a aplicação clínica na China continua limitada. Para pacientes que falharam nessas terapias sistémicas, os regimes de quimioterapia combinada existentes, embora eficazes, são limitados pela tolerância do paciente, toxicidade e comorbidades, tornando o uso contínuo difícil.

A aclarubicina (Acla) é um fármaco anticancerígeno antraciclínico. In vitro, a Acla demonstrou potente citotoxicidade contra várias linhas celulares de linfoma e leucemia linfocítica T. Estudos mecanísticos das antraciclinas revelaram que a doxorrubicina, a epirrubicina, a daunorrubicina e a idarrubicina induzem a apoptose de células tumorais através de dois mecanismos: 1. Dano no ADN: através da inibição da topoisomerase II (Topo II), levando a quebras de cadeia dupla do ADN (DSBs); e 2. Dano na cromatina: através da remoção de histonas, causando alterações na cromatina em loci genómicos específicos. No entanto, estes mecanismos duplos também levam a cardiotoxicidade dose-dependente e irreversível. Comparada com as antraciclinas clássicas (como a doxorrubicina e a daunorrubicina), a Acla não causa danos no ADN e acumula-se significativamente em tecidos linfoides (baço, timo e gânglios linfáticos), com distribuição pobre para outros tecidos. Consequentemente, a sua cardiotoxicidade é significativamente reduzida. Mesmo em doses cumulativas elevadas, é menos provável que cause disfunção cardíaca. Portanto, a Acla pode oferecer uma opção mais segura para pacientes idosos ou aqueles com doença cardíaca concomitante. Estudos anteriores mostraram que a combinação de Acla e citarabina (como o regime CAG) tem alguma eficácia e é bem tolerada em pacientes idosos e com leucemia mieloide aguda recidivante/refratária. Nas décadas de 1980 e 1990, estudos exploraram o uso da Acla em regimes de quimioterapia para linfoma não-Hodgkin e linfoma de Hodgkin, demonstrando alguma atividade. Pequenos estudos mostraram que a monoterapia com Acla pode alcançar uma taxa de resposta de aproximadamente 30% em pacientes com linfoma não-hedging avançado, sem comprometer a função cardíaca. Investigadores japoneses descobriram que regimes de quimioterapia combinada contendo Acla em linfomas de células T exibem eficácia superior.

Neste estudo, os investigadores substituirão a doxorrubicina no regime CHOP tradicional pela aclarubicina, um fármaco com eficácia comprovada e baixa cardiotoxicidade, para criar um novo regime de aclarubicina, ciclofosfamida, vincristina e prednisona (CAOP) para pacientes com CTCL e SS recidivante/refratária que receberam pelo menos uma terapia sistémica prévia. Este regime de quimioterapia combinada pode melhorar a eficácia enquanto equilibra a tolerabilidade e a segurança, fornecendo uma nova opção de tratamento para pacientes idosos com CTCL.