MelaViD: próba suplementacji witaminy D u pacjentów z czerniakiem II stopnia po resekcji (MelaViD)

Chemioprewencja raka wykorzystuje naturalne, syntetyczne lub biologiczne środki chemiczne do odwracania, tłumienia lub zapobiegania progresji raka (Sporn MB Cancer Res 1976). Zmiany genetyczne występują w całym obszarze i zwiększają prawdopodobieństwo, że w tym obszarze może rozwinąć się jedna lub więcej zmian przednowotworowych i złośliwych. Wieloetapowa karcynogeneza opisuje stopniową akumulację zmian, zarówno genotypowych, jak i fenotypowych. Zatrzymanie jednego lub kilku etapów może utrudnić lub opóźnić rozwój raka. Kilka badań epidemiologicznych, przedklinicznych i klinicznych potwierdza, że ​​witamina D jest zapobiegawczym i terapeutycznym środkiem przeciwnowotworowym w szerokim spektrum nowotworów. Kalcytriol (1,25-dihydroksywitamina D [1,25(OH) D]), hormonalna pochodna witaminy D, stosowana jest od lat 80. , co może sugerować działanie hamujące w raku. Witamina D jest bardziej jak hormon, a nie ściśle witamina, zgodnie z klasycznymi kryteriami, że niezbędny składnik odżywczy to substancja, której organizm nie jest w stanie sam zsyntetyzować w wystarczających ilościach. Ponadto witaminy zwykle biorą udział w reakcjach biochemicznych, podczas gdy 1_,25-dihydroksywitamina D wywiera swoje działanie poprzez VDR. Witamina D to grupa rozpuszczalnych w tłuszczach prohormonów, z których dwie główne formy to witamina D2 (lub ergokalcyferol) i witamina D3 (lub cholekalcyferol). Endogenna synteza witaminy D3 zachodzi w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego B (UVB). Egzogenna witamina D2 lub D3 pochodzi z diety. Całkowite spożycie witaminy D jest sumą skórnej witaminy D oraz odżywczych witamin D i D. Sama witamina D nie ma działania fizjologicznego. Aby witamina D była aktywna fizjologicznie, musi najpierw ulec hydroksylacji w wątrobie przez enzym 25-hydroksylazę, kodowany przez CYP27A1 (zwany także 25-hydroksylazą) w 25-hydroksywitaminie D lub 1,25-hydroksywitaminie D (1,25-hydroksywitamina D). 25-hydroksywitamina D jest nieaktywna, a dodatkowa hydroksylacja w nerkach przez enzym 1_-hydroksylazę, kodowany przez CYP27B1 (zwany także 1_-hydroksylazą) jest konieczna do wytworzenia fizjologicznie aktywnego metabolitu witaminy D, 1_,25- dihydroksywitamina D (kalcytriol). Kiedy 1,25(OH)D jest wystarczająco dostępne, enzym białka mitochondrialnego kodowany przez CYP24A1 metabolizuje 1_,25-dihydroksywitaminę D w 1_,24,25-dihydroksywitaminie D, która jest dalej katabolizowana do kwasu kalcytroinowego. 25(OH)D i 1,25(OH)2D są transportowane w surowicy przez białko wiążące witaminę D (nazwa genu: GC, składnik specyficzny dla grupy). Ahn systematycznie badał związek 48 SNPS w czterech genach metabolizujących witaminę D (CYP27A1, GC, CYP27B1 i CYP24A1) z poziomami 25(OH)D w surowicy. Cztery tagSNPS w GC, głównym nośniku 25(OH)D w surowicy, były związane z poziomami 25(OH)D (Ahn i wsp. Carcinogenesis 2009). CYP24A1 koduje członka nadrodziny enzymów cytochromu P450. Białka cytochromu P450 to monooksygenazy, które katalizują wiele reakcji związanych z metabolizmem leków oraz syntezą cholesterolu, steroidów i innych lipidów. To białko mitochondrialne inicjuje degradację 1,25-dihydroksywitaminy D poprzez hydroksylację łańcucha bocznego. Regulując poziom witaminy D, enzym ten odgrywa rolę w homeostazie wapnia i układzie hormonalnym witaminy D. Interesujące jest to, że epigenetyczne wyciszanie CYP24A1, który jest nadeksprymowany w wielu nowotworach, w komórkach śródbłonka pochodzących z guza czyni guz wrażliwym na antyangiogenne działanie 1,25(OH)D. Różne cząsteczki mogą hamować 24-Ohazę. Zasługują one na eksplorację i dalszy rozwój jako swoiste małocząsteczkowe inhibitory 24-OHazy, zwłaszcza w połączeniu z 1,25(OH)D lub innymi analogami witaminy D. Mogą one maksymalizować wewnątrzkomórkową zawartość 1,25(OH)D i wywierać optymalne działanie antyproliferacyjne (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Wiązanie 1,25(OH)D z receptorem witaminy D (VDR) hamuje proliferację i indukuje różnicowanie komórek rakowych w tkance nowotworowej, co sugeruje, że wysoki poziom metabolitów witaminy D może chronić przed rakiem (Deeb 2007; Reichel 1989).