Faza I/IIa Próba szczepionki z białkiem wiążącym kwas foliowy w raku jajnika

W tym badaniu badacze zamierzają ocenić bezpieczeństwo i udokumentować miejscową i ogólnoustrojową toksyczność peptydowej szczepionki zawierającej białko wiążące folian (FBP) E39 + GM-CSF podawanej jako adiuwant. Badacze zamierzają również określić maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) i optymalną dawkę biologiczną (OBD) szczepionki peptydowej, a także ocenić komórkową odpowiedź immunologiczną in vivo na szczepionkę. Śledzony będzie czas do nawrotu choroby u zaszczepionych pacjentów w porównaniu z dopasowanymi kontrolami.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi są bezpieczeństwo i optymalne dawkowanie szczepionki w celu wywołania specyficznej dla peptydów odpowiedzi immunologicznej in vivo. Klinicznym punktem końcowym jest czas do nawrotu od daty rejestracji.

Badanie będzie wieloośrodkowym badaniem fazy I/IIa peptydu FBP E39 + GM-CSF. Docelową populacją badaną są kobiety korzystające z cywilnej i wojskowej opieki zdrowotnej w wieku powyżej 18 lat z rozpoznaniem raka jajnika, endometrium, jajowodu lub otrzewnej, które przeszły pierwotne leczenie chirurgiczne i zachowawcze, są po menopauzie lub mają menopauzę wywołaną chirurgicznie, i obecnie nie wykazują objawów choroby. Wolni od choroby pacjenci po standardowej terapii multimodalnej zostaną poddani badaniu przesiewowemu i typowaniu HLA, ponieważ szczepionka E39 jest specyficzna dla pacjentów z HLA-A2+ (około 40% populacji USA). Pacjenci z HLA-A2 będą obserwowani jako prospektywni klinicznie dopasowani kontrolni pod kątem nawrotu.

Pacjentki HLA-A2+, które spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacji, zostaną przebadane pod kątem biomarkerów wskazujących na progresję/nawrót raka jajnika i zaawansowanego raka macicy FBP. Pacjenci z FBP+ i HLA-A2+ zostaną zaszczepieni peptydem FBP (E39) i GM-CSF. Pacjenci HLA-A2-ujemni i osoby, które kwalifikują się do otrzymania szczepionki, ale które odmówią, będą obserwowane klinicznie jako dopasowana grupa kontrolna pod kątem nawrotu/progresji choroby.

Leczenie rozpocznie się w ciągu jednego miesiąca od włączenia uczestnika do badania i potwierdzenia kwalifikowalności. Szczepionkę o objętości 1 ml podaje się śródskórnie w 0,5 ml inokulum w dwóch różnych miejscach w odległości 5 cm od siebie. W sumie sześć szczepień zostanie podanych co 3-4 tygodnie i zostaną podane w tym samym obszarze drenażu węzłów chłonnych. Schemat zwiększania dawki przewiduje, że trzech pacjentów otrzyma każdą z dawek: 100, 500 i 1000 mcg peptydu. Pacjenci będą zapisywani sukcesywnie. Dodatkowi trzej pacjenci mogą otrzymać daną dawkę w zależności od obecności toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Przed czwartym szczepieniem każdy pacjent zostanie oceniony pod kątem czynności wątroby, nerek i układu krwiotwórczego. Jeśli czynność narządu jest stabilna i nie widać DLT, pacjent kontynuuje serię. Po tym, jak ostatni pacjent w danej grupie dawkowania zakończy trzecią inokulację, a funkcja narządu zostanie potwierdzona jako stabilna, rozpocznie się kolejna grupa dawkowania. Optymalna dawka biologiczna (OBD) jest definiowana jako minimalna dawka szczepionki, która daje najbardziej optymalną i trwałą odpowiedź immunologiczną in vivo na szczepiony peptyd. W OBD zostanie zaszczepionych do 15 pacjentów.

Dodatkowo, pacjenci zaszczepieni E39 zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania E39 lub J65 (atenuowana wersja E39) jako dawki przypominającej w celu promowania długoterminowej odporności swoistej dla E39. Klinicznymi punktami końcowymi są długoterminowa odporność na FBP, czas do nawrotu choroby od daty włączenia do badania i 5-letni wskaźnik przeżycia. Osoby, które kwalifikują się do otrzymania szczepionki, ale które odmówią, oraz wszyscy pacjenci z HLA-A2 będą objęci obserwacją kliniczną jako dopasowana grupa kontrolna pod kątem nawrotu/progresji choroby

Pacjenci będą obserwowani pod kątem kwestii bezpieczeństwa, odpowiedzi immunologicznej i nawrotu klinicznego. Osobnicy będą monitorowani 48-72 godziny po każdym zaszczepieniu pod kątem reakcji na zaszczepienie, jak również dokumentacji wszelkich doznanych działań niepożądanych. Odpowiedź immunologiczna zostanie udokumentowana za pomocą testów fenotypowych i czynnościowych ex vivo, jak również reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH) in vivo. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez łącznie 5 lat w celu udokumentowania statusu wolnego od choroby.

Badacze zamierzają włączyć do badania do 60 pacjentów (15-24 w ramieniu ze szczepionką, do 36 w ramieniu kontrolnym). Przewiduje się, że rejestracja ostatniego pacjenta rozpocznie się w kwietniu 2012 r. w grudniu 2014 r., po czym nastąpi pięcioletni okres obserwacji. Oczekuje się, że proces potrwa siedem lat.