Ensayo de fase I/IIa de vacuna de proteína de unión a folato en cáncer de ovario

En este estudio, los investigadores tienen la intención de evaluar la seguridad y documentar la toxicidad local y sistémica de la vacuna de péptido de proteína de unión a folato (FBP) E39 + GM-CSF administrada en el entorno adyuvante. Los investigadores también pretenden determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis biológica óptima (OBD) para la vacuna peptídica, así como evaluar la respuesta inmunitaria celular in vivo a la vacuna. Se hará un seguimiento del tiempo hasta la recurrencia en los pacientes vacunados frente a los controles emparejados.

Los criterios de valoración principales son la seguridad y la dosificación óptima de la vacuna para inducir una respuesta inmunitaria específica de péptido in vivo. El criterio de valoración clínico es el tiempo hasta la recurrencia desde la fecha de inscripción.

El estudio será un ensayo multicéntrico de fase I/IIa del péptido FBP E39 + GM-CSF. La población objetivo del estudio son mujeres beneficiarias de atención médica civil y militar mayores de 18 años con un diagnóstico de cáncer de ovario, endometrio, falopio o peritoneal que se han sometido a terapias médicas y quirúrgicas primarias, son posmenopáusicas o tienen menopausia inducida quirúrgicamente, y actualmente no tienen evidencia de enfermedad. Los sujetos libres de enfermedad después de la terapia multimodal estándar de atención serán evaluados y tipificados HLA ya que la vacuna E39 es específica para pacientes HLA-A2+ (aproximadamente el 40% de la población de EE. UU.). Los pacientes con HLA-A2 serán seguidos como controles prospectivos clínicamente emparejados para la recurrencia.

A las pacientes HLA-A2+ que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad se les realizarán pruebas de biomarcadores que indiquen progresión/recurrencia de FBP de cáncer de ovario y de útero avanzado. Los pacientes FBP+ y HLA-A2+ serán vacunados con el péptido FBP (E39) y GM-CSF. Los pacientes HLA-A2 negativos y aquellos individuos que son elegibles para recibir la vacuna pero que la rechazan serán seguidos clínicamente como controles emparejados para la recurrencia/progresión de la enfermedad.

El tratamiento comenzará dentro de un mes de la inscripción del sujeto en el estudio y la confirmación de elegibilidad. La vacuna de 1 ml por volumen se administrará por vía intradérmica en inóculos de 0,5 ml en dos sitios diferentes con una distancia de 5 cm entre sí. Se administrarán un total de seis vacunas cada 3 o 4 semanas y se administrarán en la misma área de drenaje de los ganglios linfáticos. El esquema de escalada de dosis es para que tres pacientes reciban cada una de las dosis: 100, 500 y 1000 mcg de péptido. Los pacientes serán inscritos consecutivamente. Otros tres pacientes pueden recibir una dosis dada dependiendo de la presencia de toxicidad limitante de la dosis (DLT). Antes de la cuarta vacunación, se evaluará la función hepática, renal y hematopoyética de cada paciente. Si la función del órgano es estable y no se observa DLT, entonces el paciente continuará con la serie. Después de que el último paciente en un grupo de dosis determinado haya completado la tercera inoculación y se demuestre que la función del órgano es estable, se iniciará el siguiente grupo de dosis. La dosis biológica óptima (OBD) se define como la dosis mínima de la vacuna que proporciona la respuesta inmunológica in vivo más óptima y duradera al péptido vacunado. En el OBD se vacunarán hasta 15 pacientes.

Además, los pacientes vacunados con E39 serán aleatorizados para recibir E39 o J65 (una versión atenuada de E39) como refuerzo para promover la inmunidad específica de E39 a largo plazo. Los criterios de valoración clínicos son la inmunidad a FBP a largo plazo, el tiempo hasta la recurrencia desde la fecha de inscripción y la tasa de supervivencia a 5 años. Aquellos individuos que son elegibles para recibir la vacuna, pero que la rechazan y todos los pacientes HLA-A2- serán seguidos clínicamente como controles emparejados para la recurrencia/progresión de la enfermedad.

Los sujetos serán seguidos por problemas de seguridad, respuesta inmunológica y recurrencia clínica. Los sujetos serán monitoreados de 48 a 72 horas después de cada inoculación para determinar la reacción a la inoculación, así como la documentación de cualquier efecto adverso experimentado. La respuesta inmunológica se documentará con ensayos fenotípicos y funcionales ex vivo, así como con reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) in vivo. Todos los pacientes serán seguidos durante un total de 5 años para documentar el estado libre de enfermedad.

Los investigadores tienen la intención de inscribir hasta 60 pacientes en todo el estudio (15-24 en el brazo de la vacuna, hasta 36 en el brazo de control). Con la acumulación a partir de abril de 2012, se prevé que la inscripción del último paciente ocurra en diciembre de 2014, seguida de un período de seguimiento de cinco años. Se espera que la duración del juicio sea de siete años.