Interakcje między dużą dawką ryfampicyny i efawirenzu w gruźlicy płuc i współistniejącym zakażeniu wirusem HIV (RIFAVIRENZ)

Uzasadnienie: Badania in vitro i na zwierzętach wykazały, że zwiększenie dawki ryfampicyny (R) poprawia działanie sterylizujące R. Wykazanie podobnego efektu w warunkach klinicznych mogłoby pozwolić na skrócenie czasu leczenia z 6 do 4 miesięcy przy dobrej tolerancji. Trwa kilka badań fazy 2 u pacjentów HIV-ujemnych. Proponujemy pierwsze badanie interakcji między efawirenzem (EFV) a R20 mg/kg, biorąc pod uwagę brak danych dotyczących indukcji R w tej dawce. Ze względu na istotną międzyosobniczą zmienność polimorfizmu CYP2B6, farmakokinetyka EFV (Pk) zostanie porównana u tych samych pacjentów leczonych i nieleczonych na gruźlicę.

Główny cel: Porównanie parametrów Pk EFV u pacjentów z koinfekcją HIV-TB, z leczeniem gruźlicy i bez leczenia, stosując R przy 10 i 20 mg/kg/dobę oraz EFV przy 600 i 800 mg/dobę.

Cele drugorzędne: Opisanie parametrów Pk R i izoniazydu (H); odpowiedź na leczenie gruźlicy (konwersja kultury Mycobacterium tuberculosis po 8 tygodniach (w) i wyleczenie po 24 tygodniach); odpowiedź wirusologiczna; występowanie poważnych zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza zdarzeń wątrobowych i neurologicznych; przestrzeganie leczenia; geny zaangażowane w metabolizm EFV EFV, R i H oraz ich związek z parametrami Pk.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax EFV po 4 tyg. leczenia gruźlicy + ARV i 4 tyg. po przerwaniu leczenia gruźlicy.

Projekt badania: randomizowana, otwarta próba terapeutyczna fazy 2 z 3 ramionami:

• Ramię 1: 8 tygodni R20 mg/kg + H + pirazynamid (Z) + etambutol (E) i EFV600 mg/J + tenofowir-lamiwudyna
• Ramię 2: 8 tygodni R20mg/kg + H+Z+E i EFV800mg/J + tenofowir-lamiwudyna
• Ramię standardowe: 8 tygodni R10mg/kg + H+Z+E i EFV600mg/J + tenofowir-lamiwudyna

Leczenie ARV zostanie rozpoczęte 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia gruźlicy. Po 8 tygodniach wszyscy pacjenci będą otrzymywać przez 16 tygodni H+R z R w dawce 10 mg/kg/dobę i EFV w dawce 600 mg/dobę. Leczenie będzie obserwowane w domu przez domowego monitora leczenia (DTM). Pacjenci będą obserwowani przez 28 tygodni od rozpoczęcia leczenia gruźlicy: cotygodniowa wizyta przez pierwsze 8 tygodni, a następnie co 4 tygodnie.

Próbki Pk dla EFV, R i H będą pobierane w czasie w2 (Pk1), w8 (Pk2) i w28 (Pk3). Test czynności wątroby i pełna morfologia krwi zostaną zmierzone po 2, 4 i 8 tygodniach; posiew plwociny na gruźlicę na początku badania iw8; HIV-1 RNA na początku badania, w4, w12 iw24 oraz liczba CD4 na początku badania iw24.

Kryteria kwalifikacyjne: > 18 lat; wcześniej nieleczona gruźlica płuc; Xpert potwierdzający podatność Mtb na R; masa ciała >45kg; CD4 między 50 a 250 komórek/mm3; wynik Karnofsky'ego >80%; ALAT/biliurybina <5xGGN; brak objawów klinicznych/biologicznych stopnia 4; brak ciąży + antykoncepcja mechaniczna; wyrazić zgodę na udział i podpisać formularz zgody.

Blok randomizacji, 1:1:1. Wielkość próby: 28 pacjentów, aby wykazać, że zmniejszenie AUC EFV przy R20 mg/kg w porównaniu z brakiem R nie jest większe niż 30%, z oczekiwaną redukcją o 20%. Taka sama liczba na ramię badania i 20% wzrost w przypadku pacjentów wycofanych lub utraconych z obserwacji, co daje w sumie 105 pacjentów.

Miejsce: Mbarara (Uganda)