Prospektywna kohorta do badania wpływu temozolomidu na glejaki niskiego stopnia mutacji IDH

Do glejaków niskiego stopnia, zgodnie z klasyfikacją nowotworów ośrodkowego układu nerwowego WHO z 2007 r., należą gwiaździaki, skąpodrzewiaki i skąpogwiaździaki. Przyczynia się do 25% rozlanych glejaków i 15% wszystkich glejaków u dorosłych. Większość grupy wiekowej najbardziej narażonej na ten nowotwór to osoby w wieku 30-45 lat. Mediana przeżycia wynosi zwykle 5-12 lat, ale przy optymalnych strategiach leczenia może być przedłużona do 20 lat. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i Chinese Guideline for Gliomas 2012 wskazują, że u pacjentów LGG z grupy niskiego ryzyka (skąpodrzewiaki lub skąpodrzewiaki; nie więcej niż 40 lat; KPS 80 i więcej; rozmiar guza mniejszy niż 6 cm; brak lub niewielkie deficyty neurologiczne), po całkowitej całkowitej resekcji można rozważyć strategię „poczekaj i zobacz”; ale gdy guzy znajdują się w obszarach wymownych, tak że całkowita resekcja makroskopowa nie ma zastosowania, standardową strategią dla tej konkretnej grupy pacjentów jest maksymalnie bezpieczna resekcja z leczeniem uzupełniającym (radioterapia i / lub chemioterapia). Konwencjonalnie radioterapię stosuje się jako leczenie uzupełniające po operacjach. Jednak niedawne randomizowane badanie III fazy porównujące wczesne i późniejsze napromienianie wykazało, że wczesna uzupełniająca radioterapia nie miała istotnego wpływu na całkowite przeżycie. Co więcej, radioterapia niesie ze sobą tyle samo skutków ubocznych, co jej kontrola nawrotu nowotworu. Nieuchronnie naraża pacjentów, zwłaszcza młodych, na popromienne deficyty poznawcze, które upośledzają ich funkcje społeczne. Z drugiej strony chemioterapia może być bezpieczniejszym leczeniem uzupełniającym LGG. W kilku badaniach fazy II i III wykazano, że pojedyncza chemioterapia jest skuteczna w leczeniu LGG, z odsetkiem odpowiedzi na poziomie 50-75% (w tym niewielką odpowiedzią) i medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 24-48 miesięcy. Schemat PCV (prokarbazyna-CCNU-winkrystyna), który jest podawany dożylnie, był kiedyś uważany za standard w chemioterapii LGG (skąpodrzewiaki i skąpodrzewiaki), ale teraz temozolomid (TMZ), doustny środek alkilujący, ze stosunkowo mniejszymi skutkami ubocznymi niż schemat PCV, zyskuje stopniowo akceptację. Obecnie proponujemy wstępną chemioterapię adjuwantową w celu uzyskania efektu wczesnej kontroli guza oraz uniknięcia lub odroczenia działań niepożądanych spowodowanych przedwczesną radioterapią uzupełniającą.

Jeśli chodzi o różne schematy podawania temozolomidu, w przeglądzie systematycznym zasugerowano, że schematy metronomiczne TMZ (75 mg/m2 pc./dobę przez 21 dni, powtarzane co 4 tygodnie) skutkują lepszym PFS i odsetkiem odpowiedzi w porównaniu z konwencjonalnym standardowym schematem 5-dniowym ( 200 mg/m2/dobę przez 5 dni, powtarzane co 4 tygodnie), pomimo niewystarczających dostępnych danych i niejednorodności badań, co uzasadnia przyszłe dobrze zaprojektowane badania w celu weryfikacji skuteczności schematu metronomicznego. Częstsze podawanie TMZ doprowadzi do wyczerpania MGMT (metylotransferazy DNA O6-metyloguaniny) i podwyższenia poziomu O6-metylowanych adduktów DNA, zmniejszając w ten sposób oporność na chemioterapeutyki.

Spontaniczne zachowanie LGG, jak również ich odpowiedź na terapię, są trudne do przewidzenia, a ich wynik jest bardzo zmienny. Te cechy kliniczne są ściśle związane z ich cechami genetycznymi, w tym genem IDH (dehydrogenazy izocytrynianowej), z 2 podtypami, IDH1 i IDH2 (mniej powszechny). Te mutacje genetyczne występują w ponad 70% pierwotnych LGG. A jego prognostyczne znaczenie dla glejaków zostało opisane w New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology i Neuro-oncology. Badanie retrospektywne zasugerowało jego wartość predykcyjną dla wysokiej wrażliwości LGG na TMZ. Badania podstawowe dostarczyły nam przesłanek, że nadekspresja dzikiego genu IDH1 skutkowała opornością na chemioterapię na wysokie dawki TMZ in vivo i in vitro, podczas gdy mutacja IDH1 powodowała zatrzymanie cyklu komórkowego w stadium G1, z upośledzoną zdolnością proliferacji i inwazji, zwiększając wrażliwość na chemioterapię.

Podczas naszej dotychczasowej praktyki klinicznej interesujące jest ujawnienie zgodności mutacji IDH, metylacji MGMT i współdelecji 1p19q w glejakach stopnia II i III według WHO. Teoretycznie potwierdził potencjalną wyższą czułość chemioterapii TMZ w LGG.

W celu zweryfikowania predykcyjnego znaczenia mutacji IDH dla wyższej czułości LGG w obszarach elokwentnych, które pociągają za sobą całkowitą resekcję całkowitą, nie ma zastosowania, należy przedstawić wyższy poziom dowodów. A niedawno zmienione wytyczne RANO (ocena odpowiedzi w neuro-onkologii) dotyczące oceny wskaźnika obiektywnych odpowiedzi, funkcji poznawczych i jakości życia lepiej ułatwiły standardowe badania.