Una cohorte prospectiva para estudiar el efecto de la temozolomida en los gliomas de bajo grado con mutación IDH

Los gliomas de bajo grado, según la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS de 2007, incluyen astrocitomas, oligodendrogliomas y oligoastrocitomas. Contribuye al 25% de los gliomas difusos y al 15% de todos los gliomas en adultos. La mayoría del grupo de edad más vulnerable a esta neoplasia es de 30 a 45 años. La mediana de supervivencia suele ser de 5 a 12 años, pero puede prolongarse hasta 20 años con estrategias de tratamiento óptimas. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y Chinese Guideline for Gliomas 2012 señalan que para los pacientes LGG en el grupo de bajo riesgo (oligodendrogliomas u oligoastrocitomas; no más de 40 años; KPS 80 y más; tamaño del tumor menor de 6 cm; sin o déficits neurológicos menores), se podría considerar la estrategia de "esperar y ver" después de la resección total macroscópica; pero cuando los tumores se encuentran en áreas elocuentes por lo que no son aplicables las resecciones totales macroscópicas, las estrategias estándar para este grupo específico de pacientes son la resección de máxima seguridad con tratamientos adyuvantes (radioterapia y/o quimioterapia). Convencionalmente, la radioterapia se utiliza como tratamiento adyuvante después de las cirugías. Sin embargo, un ensayo aleatorizado de fase III reciente que comparó la irradiación temprana con la tardía demostró que la radioterapia adyuvante temprana no tuvo un impacto significativo en la supervivencia general. Además, la radioterapia trae tantos efectos secundarios como su control de la recurrencia tumoral. Inevitablemente, pone en peligro a los pacientes, especialmente a los jóvenes, con déficits cognitivos posteriores a la radiación, que perjudican sus funciones sociales. Por otro lado, la quimioterapia podría ser un tratamiento adyuvante más seguro para LGG. Varios estudios de fase II y III demostraron que la quimioterapia única es efectiva para tratar LGG, con una tasa de respuesta del 50-75% (incluida la respuesta menor) y una mediana de duración de la respuesta de 24-48 meses. Régimen PCV (procarbazina-CCNU-vincristina), que se administra por vía intravenosa, solía considerarse estándar para la quimioterapia LGG (oligodendrogliomas y oligoastrocitomas), pero ahora la temozolomida (TMZ), un agente alquilante oral, con efectos secundarios relativamente menores que el régimen PCV, está ganando aceptación gradual. Ahora proponemos quimioterapia adyuvante inicial para lograr el efecto de control temprano del tumor, así como evitar o posponer los efectos adversos causados ​​por la radioterapia adyuvante prematura.

En cuanto a los diferentes esquemas de temozolomida, una revisión sistemática sugirió una indicación de que los regímenes metronómicos de TMZ (75 mg/m2/día durante 21 días repetidos cada 4 semanas) resultan en una mejor SLP y tasa de respuesta en comparación con el régimen estándar convencional de 5 días ( 200 mg/m2/día durante 5 días, repetido cada 4 semanas), a pesar de la insuficiencia de datos disponibles y la heterogeneidad del estudio, lo que justifica futuros ensayos bien diseñados para verificar la eficacia del régimen metronómico. La administración más frecuente de TMZ conducirá al agotamiento de MGMT (O6-metilguanina ADN metil transferasa) y producirá niveles más altos de aductos de ADN metilado con O6, lo que reducirá la resistencia a la quimioterapia.

El comportamiento espontáneo de los LGG, así como su respuesta a la terapia, es difícil de predecir y su resultado es muy variable. Estas características clínicas están muy relacionadas con sus características genéticas, incluido el gen IDH (isocitrato deshidrogenasa), con 2 subtipos, IDH1 e IDH2 (menos común). Estas mutaciones genéticas ocurren en más del 70% de los LGG primarios. Y su importancia pronóstica de los gliomas se informó en el New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology y Neuro-oncology. Un estudio retrospectivo sugirió su valor predictivo de alta sensibilidad de LGG a TMZ. La investigación básica nos proporcionó la justificación de que la sobreexpresión del gen IDH1 salvaje resultó en resistencia a la quimioterapia a una dosis alta de TMZ in vivo e in vitro, mientras que la mutación de IDH1 provocó la detención del ciclo celular en la etapa G1, con una capacidad comprometida de proliferación e invasión, aumentando la sensibilidad. a la quimioterapia.

Durante nuestra práctica clínica anterior, es interesante revelar la consistencia de la mutación IDH, la metilación de MGMT y la codeleción 1p19q en los gliomas de grado II y grado III de la OMS. En teoría, reconoció una mayor sensibilidad potencial de la quimioterapia TMZ en LGG.

Para verificar el significado predictivo de la mutación IDH para una mayor sensibilidad de los LGG en áreas elocuentes que implican una resección total macroscópica inaplicable, se debe proporcionar un mayor nivel de evidencia. Y las pautas revisadas recientes de RANO (evaluación de respuesta en neurooncología) para las evaluaciones de la tasa de respuesta objetiva, las funciones cognitivas y la calidad de vida han facilitado mejor los ensayos estándar.