Badanie farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa w celu określenia wpływu wielokrotnego dawkowania trametynibu na złożony doustny środek antykoncepcyjny (noretyndron plus etynyloestradiol) u pacjentek z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Jest pacjentką >=18 lat, ale <59 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Ma potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę złośliwego guza litego (z wyjątkiem wszelkich wykluczonych nowotworów złośliwych wymienionych w Kryteriach wykluczenia), który nie odpowiada na standardowe leczenie lub dla którego nie ma zatwierdzonej terapii.
• Jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF).
• Ma status sprawności 0 lub 1 we Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Ma wskaźnik masy ciała (BMI) w zakresie od 19 do 40 kilogramów/metr kwadratowy (kg/m^2) (włącznie)
• Jest niepalącym lub chce powstrzymać się od używania tytoniu i/lub produktów zawierających nikotynę od czasu badania przesiewowego do wizyty kontrolnej po leczeniu lub przejścia do badania MEK (MEK114375).
• Spełnia jedno z poniższych kryteriów: jest obecnie na stabilnym schemacie ORTHO-NOVUM® tabletka 1/35 lub jest chętny do przejścia na schemat ORTHO-NOVUM® tabletka 1/35 ze stabilnego schematu alternatywnego OC, lub Jest chętny do rozpoczęcia kuracji ORTHO-NOVUM® tabletka 1/35
• Ma ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (Beta-hCG) w surowicy w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Spełnia jedno z następujących kryteriów: Nie jest w stanie zajść w ciążę - definiowana jako kobieta z udokumentowanym obustronnym podwiązaniem jajowodów lub niedrożnością jajowodów lub histerektomią bez usunięcia jajników (wymagany co najmniej jeden funkcjonujący jajnik); Jest w wieku rozrodczym i zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji oprócz OC zapewnianej przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku do czasu zakończenia wizyty kontrolnej po leczeniu lub przejścia na aktywację mitogenem badanie rollover kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (MEK) (MEK114375)
• W chwili włączenia do badania nie wystąpiły u niego żadne toksyczności związane z leczeniem stopnia >1 (z wyjątkiem łysienia).
• Potrafi połykać i zatrzymywać podane doustnie leki
• Ma odpowiednią wyjściową czynność narządów w następujący sposób: Hematologiczne (bezwzględna liczba neutrofili >=1,2 × 10^9/l; hemoglobina >=9 g/dl; płytki krwi >=75 × 10^9/l; czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany [PT /INR] i czas częściowej tromboplastyny ​​[PTT] <=1,5x górna granica normy [GGN]); Wątroba (albumina >=2,5 g/dl; bilirubina całkowita <=1,5xGGN [bilirubina izolowana >1,5xGGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%]); aminotransferaza alaninowa (ALT) <=2,5xGGN; ALT z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub naciekiem guza; >2,5xGGN ale <=5xGGN) ; Nerki (kreatynina lub <=1,5 GGN; obliczony klirens kreatyniny [obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta] >=50 mililitrów/minutę [ml/min]); Serce (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] >= dolna granica normy [LLN] na podstawie badania echokardiograficznego [ECHO] lub wielobramkowego skanowania [MUGA])

Kryteria wyłączenia:

Pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych kryteriów:

• Miał wcześniejszą ekspozycję na inhibitor MEK
• Czy występuje jeden z następujących wykluczonych typów nowotworów, ponieważ wykazano, że terapia trametynibem przynosi minimalne korzyści w tych populacjach: czerniak z mutacją BRAF V600E i niepowodzenie wcześniejszej terapii inhibitorem BRAF; Przerzutowy rak trzustki
• Przeszedł jakąkolwiek poważną operację intensywną radioterapię lub terapię przeciwnowotworową (np. chemioterapię z opóźnioną toksycznością, terapię biologiczną lub immunoterapię) w ciągu 21 dni przed włączeniem i/lub codzienną lub cotygodniową chemioterapię bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed do rejestracji. Długotrwałe unieruchomienie musi ustąpić przed rozpoczęciem badania.
• Czy rozpoznano lub podejrzewa się raka wymienionego poniżej, który jest wykluczony, ponieważ podanie tabletki ORTHO-NOVUM® byłoby przeciwwskazane: rak piersi lub rak endometrium lub rak jajnika BRCA+ lub inny znany lub podejrzewany nowotwór zależny od estrogenu lub rak wątrobowokomórkowy
• Ma historię innego nowotworu złośliwego: Wyjątek: Pacjent, który: nie chorował przez 3 lata lub; ma historię całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry lub; ma łagodny drugi nowotwór złośliwy, inny niż jakikolwiek z wykluczonych nowotworów złośliwych wymienionych w poprzednich Kryteriach wykluczenia.
• Ma oczekiwaną długość życia <3 miesiące
• Ma historię śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.
• Ma historię niedrożności żyły siatkówki (RVO)
• W przeszłości występował którykolwiek z poniższych stanów, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych (OC): Niekontrolowane lub oporne na leczenie nadciśnienie. UWAGA: Nadciśnienie oporne na leczenie definiuje się jako ciśnienie skurczowe >140 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej; Cukrzyca (typu 1 i 2) z zajęciem naczyń (neuropatia/retinopatia/nefropatia); Udar mózgu; Ostra lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub znana trombofilia, w tym mutacja czynnika V Leiden; mutacja protrombiny; niedobory białka S, białka C i antytrombiny; lub przeciwciała antyfosfolipidowe; Migrenowe bóle głowy (bóle głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi); Niezdiagnozowane nieprawidłowe krwawienie z macicy
• Ma skorygowany przez Bazetta odstęp QT (QTcB) >=480 milisekund (ms) podczas badania przesiewowego
• Ma LVEF, mierzony za pomocą ECHO (preferowane) lub MUGA, poniżej LLN instytucji lub jeśli LLN nie istnieje w instytucji, <50%
• Ma historię lub aktualne dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych: Historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane arytmie. UWAGA: Kwalifikują się pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez ponad 30 dni przed włączeniem. Historia lub dowody na obecne ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego i niestabilną dusznicę bolesną), angioplastykę wieńcową lub stentowanie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >=Klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA); Posiada defibrylator wewnątrzsercowy
• Ma objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowych, mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy. Uwaga: Osoby wcześniej leczone z powodu tych schorzeń, u których choroba ośrodkowego układu nerwowego była stabilna (potwierdzona kolejnymi badaniami obrazowymi) przez ponad 3 miesiące, nie wykazują objawów i obecnie nie przyjmują kortykosteroidów lub przyjmują stałą dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 30 dni przed do Dnia 1 są dozwolone.
• Ma jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe (GI), które mogą wpływać na wchłanianie, takie jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub aktywnie karmi piersią.
• Obecnie otrzymuje zabronione leki lub wymaga użycia któregokolwiek z zabronionych leków podczas badania. UWAGA: Dozwolone jest stosowanie antykoagulantów, takich jak warfaryna; jednak INR należy monitorować zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatnich przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. UWAGA: Osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i wirusem zapalenia wątroby typu C zostaną dopuszczone.
• Ma obecną lub przewlekłą historię choroby wątroby lub stwierdzoną nieprawidłowość wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych, przerzutów do wątroby lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza). UWAGA: Stabilna przewlekła choroba wątroby definiowana jako brak wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka lub uporczywej żółtaczki.
• Brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał lek(i) eksperymentalny(e) w ciągu 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotności biologicznego działania trametynibu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed włączeniem do tego badania.
• Brał udział w badaniu, w wyniku którego w ciągu 56 dni od podania pierwszej dawki badanego leku został oddany lub oddany krew lub produkty krwiopochodne w ilości przekraczającej 500 ml.
• Ma znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie związane z badanym lekiem lub substancjami pomocniczymi.
• Ma jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne wcześniej istniejące zaburzenie medyczne (oprócz powyższego wyjątku dotyczącego nowotworów złośliwych), zaburzenie psychiczne lub inne stany, które mogą zakłócać bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania