Leczenie skojarzone 5% natamycyny i 1% worykonazolu w grzybiczym zapaleniu rogówki (NATA_VORI)

PROTOKÓŁ ZŁOŻENIA I ZATWIERDZENIA PROJEKTU BADAWCZEGO

TYTUŁ:

Leczenie skojarzone 5% natamycyny i 1% worykonazolu w grzybiczym zapaleniu rogówki: prospektywne randomizowane badanie kliniczne z podwójną maską MIEJSCE BADANIA LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indie BADACZE Dr Merle Fernandes Konsultant, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indie Dr Antonio Di Zazzo Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indie

Dr J V Konsultant Raghava, Serwis rogówki i przedniego odcinka LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indie

Dr Sayali Sane Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indie

Dr Siddarth Yadav Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indie

WPROWADZENIE Grzybicze zapalenie rogówki Mikrobiologiczne zapalenie rogówki jest główną przyczyną ślepoty jednoocznej na całym świecie, ustępując jedynie zaćmie według biuletynu WHO.[1]Grzybicze zapalenie rogówki zapalenie rogówki stanowi prawie połowę wszystkich przypadków ropnego zapalenia rogówki w niektórych częściach rozwijającego się świata[2] i stanowi 30-40% wszystkich przypadków zakaźnego zapalenia rogówki z dodatnim wynikiem posiewu, szczególnie w południowych Indiach[3,4]. Grzyby nitkowate zostały zgłoszone jako czynniki sprawcze w dużym odsetku grzybiczych owrzodzeń rogówki w klimacie tropikalnym w porównaniu z klimatem umiarkowanym [1].

Pomimo dużej częstości występowania grzybiczego zapalenia rogówki, leczenie grzybiczego zapalenia rogówki jest trudniejsze niż bakteryjnego zapalenia rogówki z kilku powodów, w tym między innymi: niewielu dostępnych na rynku miejscowych środków przeciwgrzybiczych, leków fungistatycznych, ograniczonej penetracji oka, nieistotnych badań i rozwoju nowi agenci. Badania trwające dłużej wyjaśniają, że utrata widzenia w jednym oku z powodu grzybiczych owrzodzeń rogówki miała wpływ na funkcjonowanie psychospołeczne poza wpływem na ruchliwość i ograniczenie aktywności, zwłaszcza wśród osób z poważną utratą wzroku w zajętym oku. 6] Ponadto dobrze ustalono, że słabe widzenie jest związane z depresją. [7] Obecne leczenie grzybiczego zapalenia rogówki Niewiele opublikowanych badań z randomizacją porównuje alternatywne leczenie przeciwgrzybicze grzybiczego zapalenia rogówki [8, 9], a Food and Drug Administration nie zatwierdziło żadnych nowych leków przeciwgrzybiczych do oczu, ponieważ amfoterycyna B i natamycyna zostały zatwierdzone w 1960 [10].

Obecnie infekcje grzybicze rogówki są trudne do wyeliminowania, ponieważ grzyby często są oporne na leczenie. Leczenie grzybiczego zapalenia rogówki wymaga szybkiego rozpoznania zakażenia i zastosowania odpowiedniej terapii przeciwgrzybiczej. Leki przeciwgrzybicze są nadal głównymi opcjami terapeutycznymi w grzybiczym zapaleniu rogówki, przy czym powodzenie zależy od zdolności środka do penetracji do cieczy wodnistej i osiągnięcia stężenia terapeutycznego [11].

Natamycyna Natamycyna, jedyny zatwierdzony przez FDA środek do leczenia grzybiczego zapalenia rogówki, jest grzybobójczym antybiotykiem tetraenowo-polienowym, pochodzącym ze Streptomyces natalensis, który wykazuje aktywność in vitro przeciwko różnym drożdżom i grzybom nitkowatym, w tym Candida, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium i gatunki Penicillium[12]. Dlatego natamycyna jest preferowanym lekiem z wyboru w zapaleniu rogówki wywołanym przez grzyby nitkowate. Miejscowa natamycyna słabo penetruje nienaruszony nabłonek i często wymaga ręcznego oczyszczenia nabłonka rogówki w celu uzyskania większej skuteczności. Ma moc przeciwdrobnoustrojową równie skuteczną jak ekonazol[8], skuteczniejszą niż itrakonazol[13] i szybciej działającą niż terbinafina[14]. Miejscowa natamycyna okazała się lepsza od miejscowego worykonazolu w leczeniu owrzodzeń rogówki wywołanych przez grzyby nitkowate, aw szczególności tych z dodatnim posiewem w kierunku gatunków Fusarium [15, 16].

Worykonazol Sugerowano, że nowsze triazole (Voriconazole, Posaconazole i Ravuconazole) stanowią lepsze alternatywy w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki niereagującego na konwencjonalne leki przeciwgrzybicze. Działają grzybostatycznie i działają poprzez hamowanie biosyntezy ergosterolu, niezbędnego składnika ściany komórkowej grzybów[17]. Worykonazol działa zarówno na grzyby nitkowate, jak i gatunki Candida, a ostatnio stał się lekiem z wyboru w chorobach ogólnoustrojowych, takich jak aspergiloza płucna [18]. Liczne opisy przypadków w piśmiennictwie okulistycznym opisywały zastosowanie worykonazolu w grzybiczym zapaleniu rogówki [17, 19-24]. Nie ustalono wyższości tych środków w porównaniu z natamycyną Miejscowy worykonazol ma dobrą penetrację do oka (0,61-3,30 mg/L w cieczy wodnistej po 1 godzinie od podania miejscowego) [25]. Niedawne randomizowane kontrole nie wykazały większej skuteczności 1% worykonazolu (odtworzonego z fiolki do wstrzykiwań) w porównaniu z 5% kroplami do oczu natamycyny (importowanymi z USA) w grzybiczym zapaleniu rogówki [16, 26].

Chociaż natamycyna jest dobrym lekiem w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki, kilku autorów donosiło o niepowodzeniach leczenia [27]. Natamycyna została uznana za najskuteczniejszy lek przeciwko grzybom nitkowatym, ale duży rozmiar wrzodu, hipopyon i Aspergillus jako organizm sprawczy zostały zgłoszone jako czynniki prognostyczne złego wyniku przy miejscowej monoterapii 5% natamycyną [28]. Trwają poszukiwania lepszego leku przeciwgrzybiczego o szerokim spektrum działania w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki. Prowadzono badania z zastosowaniem kombinacji leków przeciwgrzybiczych w celu opracowania terapii wielolekowej [29, 30]. Opisano, że amfoterycyna B i flucytozyna mają działanie synergistyczne.15 podczas gdy natamycyna i etokonazol były również skutecznie stosowane w modelu zwierzęcym zapalenia rogówki wywołanego przez Aspergillus [18]. Randomizowane badanie kliniczne oceniające skuteczność 2% ekonazolu jako preparatu miejscowego dodanego do 5% natamycyny w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki w południowych Indiach [2, 8] nie wykazało żadnej korzyści w porównaniu z monoterapią natamycyną [2]. polien (amfoterycyna B) i triazol (worykonazol) działają synergistycznie przy niskich średnich stężeniach w testach in vitro przeciwko gatunkom Aspergillus, co sugeruje zależną od stężenia interakcję między tymi dwoma lekami.[31]

Skuteczność jednoczesnego leczenia natamycyną i worykonazolem nie była systematycznie badana, podobnie jak potencjalny efekt synergistyczny, jaki ta kombinacja może mieć w leczeniu zakażeń grzybiczych rogówki.

CEL Ocena skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego leczenia 5% natamycyną i 1% worykonazolem u pacjentów dotkniętych grzybiczym zapaleniem rogówki METODY I MATERIAŁY BADANA POPULACJA Pacjenci z grzybiczym zapaleniem rogówki potwierdzonym rozmazem i/lub posiewem, zgłaszający się do naszych Instytutów, kwalifikowali się do włączenia do badania.

PROJEKT BADANIA Prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z podwójną maską. Przedmiot zostanie zapisany do 2 grup po 20 przedmiotów w każdej. Pierwsza grupa rozpocznie jednoczesne miejscowe leczenie 5% natamycyny i 1% worykonazolu co godzinę, druga grupa rozpocznie jednoczesne miejscowe leczenie 5% natamycyny i placebo (podłoże worykonazolu) co godzinę. Wszyscy pacjenci otrzymają również miejscowe leki cykloplegiczne, doustny ketokonazol i doustne niesteroidowe środki przeciwzapalne oraz leki przeciwjaskrowe, jeśli to konieczne.

Kryteria włączenia Pacjenci w wieku > 18 lat Chętni do wyrażenia świadomej zgody Obecność owrzodzenia rogówki o średnicy > 2 mm w wymiarze pionowym i poziomym w momencie zgłoszenia (ubytek nabłonka i oznaki zapalenia podścieliska) Mikrobiologiczne dowody na obecność grzyba w rozmazie i/lub pożywce hodowlanej Chętny do powrotu na wszystkie wizyty kontrolne Kryteria wykluczenia Pacjenci niechętni do wyrażenia zgody Pacjenci niezdolni do współpracy przy zabiegu Pacjent z grożącą lub rzeczywistą perforacją lub obustronnym owrzodzeniem rogówki lub zajęciem twardówki Historia przebytej operacji oka Dowody na zakażenie bakteryjne, pasożytnicze lub wirusowe lub współistniejące -infekcja Wcześniejsza blizna rogówki Znana alergia na badany lek (lek lub środek konserwujący) Kobiety w ciąży lub karmiące Pacjenci z obniżoną odpornością

PUNKTY KOŃCOWE

Definicje

Leczenie wrzodów, leczenie zapalenia rogówki lub nasilenie zapalenia rogówki:

Owrzodzenie zostanie uznane za wyleczone, jeśli owrzodzenie zagoi się z utworzeniem blizny rogówki. Zmiana zostanie sklasyfikowana jako ustępujące zapalenie rogówki, jeśli naciek rogówki zmniejszy się o co najmniej 1 mm i/lub zmniejszy się płytka śródbłonka lub zmiany satelitarne, pojawi się bliznowacenie, któremu towarzyszy poprzez zmniejszenie objawów Uznaje się, że owrzodzenie nie wykazuje żadnej odpowiedzi lub pogarsza się, gdy wykaże brak poprawy lub pogorszenie w zakresie objawów zapalnych lub wymiarów nacieku podścieliska lub stopienia rogówki i pogorszenia dowolnego czynnika badania klinicznego.

Główny punkt końcowy:

Pełen sukces: Całkowite ustąpienie nacieku z powstaniem blizny na samym leczeniu zachowawczym Sukces częściowy: Całkowite ustąpienie nacieku po leczeniu zachowawczym i zastosowaniu kleju cyjanoakrylowego oraz bandaża soczewek kontaktowych Niepowodzenie: Zaostrzenie owrzodzenia wymagające terapeutycznej penetrującej keratoplastyki wypatroszenia

Drugorzędowy punkt końcowy:

Najlepiej skorygowana ostrość wzroku (logarytm minimalnego kąta rozdzielczości (logMAR)).

Dowody na reakcję toksyczną powierzchni oka ocenianą na podstawie reakcji pęcherzykowej w spojówce dolnej oka, powierzchownej punkcikowatej keratopatii, przekrwienia spojówki dolnej gałki ocznej

ZGODA Przed wzięciem udziału wszyscy uczestnicy wyrażą świadomą zgodę. Protokół badań będzie zgodny z założeniami Deklaracji Helsińskiej.

PROCEDURA Pacjenci zostaną wybrani z oddziału ambulatoryjnego i poddani badaniu przesiewowemu pod kątem włączenia do badania. 20 pacjentów zostanie losowo przydzielonych do grupy Natamycyna + Worykonazol, a 20 do grupy Natamycyna + Nośnik przy użyciu wspomaganego komputerowo generatora liczb losowych (Załącznik 1).

Wszyscy pacjenci zostaną poddani szczegółowemu wywiadowi, badaniu refrakcji, samodzielnemu i najlepiej skorygowanemu zapisowi ostrości wzroku LogMAR, tonometrii aplanacyjnej w oku zdrowym, ocenie biomikroskopowej w lampie szczelinowej oraz pomiarowi ubytku nabłonka i owrzodzenia wzdłuż maksymalnej długości i prostopadle do niej wzdłuż maksymalnej szerokości, procent przerzedzenia, głębokość nacieku, obecność zmian satelitarnych, wysięków śródbłonkowych, wysokość hypopyon oraz oftalmoskopia pośrednia lub biomikroskopia ultrasonograficzna do oceny dna oka, jeśli zachodzi taka potrzeba.

Omówione zostaną również szczegóły dotyczące objawów związanych z owrzodzeniem rogówki, jego początkiem, czasem trwania i postępem oraz historią czynników predysponujących, takich jak uraz, stosowanie sterydów, stosowanie bandażowych soczewek kontaktowych, istniejące wcześniej zaburzenia powierzchni oka i cukrzyca.

Wszyscy pacjenci z mikrobiologicznym zapaleniem rogówki zostaną poddani szczegółowej ocenie mikrobiologicznej ze zeskrobaniem rogówki przy użyciu ostrza nr 15 do barwienia metodą Grama i 10% wodorotlenku potasu - kalkofluoru białego mokrego podłoża, a następnie posiewu na posiewy (agar z krwią, agar czekoladowy, agar z dekstrozą Saborauda, ​​agar z dekstrozy ziemniaczanej) agar. agar nieodżywczy, bulion tioglikolanowy, bulion infuzyjny mózgowo-sercowy.

RANDOMIZACJA, UKRYWANIE PRZYDZIAŁU I PODAWANIE LEKÓW Po losowym przydzieleniu pacjenta do jednej z 2 grup przy użyciu generowanych komputerowo bloków losowania, farmaceuta szpitalny dostarcza odpowiednie leki. Lekarz okulista, mikrobiolog i pacjenci będą zamaskowani lekiem za pomocą podobnych fiolek. Jedna grupa będzie otrzymywać 1% krople do oczu z worykonazolem (Aurolab, Madurai, Indie) + 5% krople do oczu z zawiesiną Natamycyny co godzinę, a druga grupa będzie otrzymywać krople do oczu z nośnikiem + 5% zawiesina do oczu Natamycyny co godzinę (USP 5% Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai , Indie).

Pacjenci będą hospitalizowani przez co najmniej 2 tygodnie z lekami podawanymi przez pielęgniarkę oddziałową.

Pacjenci będą obserwowani co tydzień po wypisaniu ze szpitala, aż do całkowitego ustąpienia objawów.

FOTOGRAFIA W LAMPIE SZCZELINOWEJ Fotografie w lampie szczelinowej będą wykonywane podczas prezentacji iw odstępach tygodniowych, aż do uzyskania pełnej rozdzielczości.

BADANIE MIKROBIOLOGICZNE Zeskrobana rogówka zostanie pobrana za pomocą ostrza nr 15, w znieczuleniu miejscowym przy lampie szczelinowej, zgodnie z protokołem naszego Instytutu opisanym wcześniej. (Ref.). Szkiełka zostaną wybarwione barwnikiem Grama i 10% wodorotlenkiem potasu z 0,1% kalkofluorem białym do osadzania na mokro do bezpośredniej mikroskopii. Zeskrobiny rogówki zostaną zaszczepione w następujących pożywkach: BA, CA, PDA, SDA, BHI, tioglikolan, NNA. Wszystkie podłoża będą przechowywane przez 2 tygodnie w przypadku braku wzrostu przed stwierdzeniem, że próbka jest sterylna.

Jak często iw jaki sposób będą wybierani?

Pacjenci zostaną wybrani z oddziału ambulatoryjnego i poddani badaniu przesiewowemu pod kątem włączenia do badania. Zostanie wybrana próba licząca 40 osób, po 20 osób w każdej grupie wiekowej

Jak często i ile osób będzie się uczyć? Wielkość próby 40 osób zostanie wybrana z 20 osób w każdej grupie wiekowej, aż do całkowitego ustąpienia nacieku. Wizyty kontrolne będą uzależnione od stanu klinicznego.

Którzy konsultanci będą odpowiedzialni za pacjentów? Wszyscy konsultanci rogówki z kampusu LVPEI GMR Varalakshmi będą odpowiedzialni za tematy.

Zwykli wolontariusze - Skąd będą rekrutowani? Ile? Nie dotyczy

Czy w czasie udziału w badaniu osoby badane będą zaangażowane w inne prace eksperymentalne? Proszę podać szczegóły.

NIE

Wymień dokładne procedury i jak często badani będą poddawani takim procedurom, tj. pobranie moczu i kału, nakłucie żyły, intubacja, specjalna dieta, podanie leków w dawce wykluczającej radioizotopy lub napromieniowanie.

Pełne badanie okulistyczne Ocena mikrobiologiczna (w razie potrzeby podczas wizyty przesiewowej) Lampa szczelinowa Fotografia Podanie leku (krople do oczu z zawiesiną 5% natamycyny, krople do oczu z worykonazolem 1%, co godzinę) Proszę podać wszelkie potencjalne lub znane zagrożenia związane z procedurami wymienionymi powyżej. W jaki sposób badacz zamierza je przezwyciężyć? Nie dotyczy

Podaj wszelkie szczegóły wszelkich procedur związanych z radioizotopami lub napromieniowaniem. Nie dotyczy

Jakie są osobiste doświadczenia badacza z proponowaną techniką? Dobra Nie dotyczy W jaki sposób i przez kogo zostanie podjęta świadoma zgoda? Zgoda zostanie podjęta przez uczestniczących badaczy i ich doradców.

Proszę wyszczególnić, czy uczestnikom należy się zwrot kosztów poniesionych podczas udziału w badaniu, a także czy rozważane jest wręczenie im jakiegokolwiek prezentu lub żetonu. Jeśli tak, proszę podać dokładną kwotę.

NA

Czy do wniosku dołączony jest protokół, kopia danych pacjenta i formularz zgody.

TAk

Plan działania dotyczący zgłaszania działań niepożądanych do Komisji Etyki i innych uczestników badania.

Spotkania komisji ds. etyki odbywają się co miesiąc. Zdarzenia niepożądane zostaną odnotowane w formularzu zgłoszenia incydentu, a także w CRF (akta badań klinicznych). Informacja zostanie przedstawiona członkowi wydziału będącemu częścią KE i zostanie przedstawiona KE na kolejnym posiedzeniu.

Pomiary wyników: Całkowite ustąpienie nacieku, w wyniku czego powstaje blizna

Wszelkie inne informacje, które chciałbyś przekazać Komisji ds. Etyki. Nie

Podpisy Badaczy i Współbadaczy.

BIBLIOGRAFIA

1. Srinivasan, M., Grzybicze zapalenie rogówki. Curr Opin Oftalmol, 2004. 15(4): str. 15 ust. 321-7.
2. Prajna, N.V. i in., Jednoczesne stosowanie 5% natamycyny i 2% ekonazolu w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki. Rogówka, 2004. 23(8): str. 793-6.
3. Bharathi, MJ i in., Charakterystyka epidemiologiczna i diagnostyka laboratoryjna grzybiczego zapalenia rogówki. Studium trzyletnie. Indyjski J Oftalmol, 2003. 51(4): str. 51 ust. 315-21.
4. Chowdhary, A. i K. Singh, Spektrum grzybiczego zapalenia rogówki w północnych Indiach. Rogówka, 2005. 24 ust. 1: str. 24 ust. 8-15.
5. Mathews, P.M. i in., Nasilenie utraty wzroku wchodzi w interakcję z cechami specyficznymi dla słowa, aby wpłynąć na głośne czytanie w jaskrze. Invest Oftalmol Vis Sci, 2015. 56(3): str. 56 ust. 1537-45.
6. Finger, R.P. i in., Wpływ ciężkości utraty wzroku na funkcjonowanie specyficzne dla wzroku w niemieckiej populacji ambulatoryjnej - badanie obserwacyjne. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011. 249(8): str. 249 ust. 1245-53.
7. Qian, Y. i in., Depresja i funkcjonowanie wzrokowe u pacjentów z chorobą zapalną oka. Am J Oftalmol, 2012. 153(2): str. 370-378 e2.
8. Prajna, N.V. i in., Randomizowane badanie kliniczne porównujące 2% ekonazolu i 5% natamycyny w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki. Br J Oftalmol, 2003. 87(10): s. 1235-7.
9. Sharma, S. i in., Ponowna ocena miejscowego 1% worykonazolu i 5% natamycyny w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki w randomizowanym badaniu. Br J Oftalmol, 2015. 99(9): str. 1190-5.
10. Whitcher, J.P., M. Srinivasan i M.P. Upadhyay, Ślepota rogówki: perspektywa globalna. Byk Światowy Organ Zdrowia, 2001. 79 ust. 3: s. 79 ust. 214-21.
11. Manzouri, B., GC Vafidis i R.K. Wyse, Farmakoterapia zakażeń grzybiczych oka. Opinia eksperta Pharmacother, 2001. 2(11): str. 1849-57.
12. O'Day, D.M., Wybór odpowiedniej terapii przeciwgrzybiczej. Rogówka, 1987. 6 ust. 4: s. 238-45.
13. Kalavathy, C.M. i in., Porównanie miejscowego itrakonazolu 1% z miejscową natamycyną 5% w leczeniu zapalenia rogówki wywołanego przez grzyby nitkowate. Rogówka, 2005. 24(4): str. 449-52.
14. Liang, Q.F. i in., Wpływ miejscowego stosowania terbinafiny na grzybicze zapalenie rogówki. Chin Med J (angielski), 2009. 122(16): str. 1884-8.
15. Rose-Nussbaumer, J. i wsp., Czynniki ryzyka dla funkcjonowania związanego ze słabym wzrokiem w próbie leczenia wrzodów grzybiczych: randomizowane badanie porównujące natamycynę z worykonazolem. Br J Oftalmol, 2015.
16. Prajna, N.V. i wsp., Próba leczenia owrzodzenia grzybiczego: randomizowana próba porównująca natamycynę z worykonazolem. JAMA Oftalmol, 2013. 131(4): str. 131 ust. 422-9.
17. Kofla, G. i M. Ruhnke, Worykonazol: przegląd środka przeciwgrzybiczego triazolu o szerokim spektrum działania. Opinia eksperta Pharmacother, 2005. 6 ust. 7: str. 1215-29.
18. Komadina, T.G. i in., Leczenie zapalenia rogówki wywołanego przez Aspergillus fumigatus u królików za pomocą doustnego i miejscowego ketokonazolu. Am J Oftalmol, 1985. 99 ust. 4: str. 99 ust. 476-9.
19. Creti, A. i wsp., Voriconazole lecznicze leczenie zapalenia rogówki z gatunku Acremonium, które rozwinęło się u pacjenta ze współistniejącym zakażeniem rogówki Staphylococcus aureus: opis przypadku. Na żywo, 2006. 20 ust. 1: str. 169-71.
20. Ozbek, Z. i in., Voriconazole in the management Alternaria keratitis. Rogówka, 2006. 25 ust. 2: str. 242-4.
21. Bernal, M.D. i wsp., Epidemia Fusarium keratitis u osób noszących miękkie soczewki kontaktowe w San Francisco. Arch Oftalmol, 2006. 124(7): str. 1051-3.
22. Klont, R.R. i in., Skuteczne leczenie zapalenia rogówki wywołanego przez Fusarium za pomocą przeszczepu rogówki oraz miejscowego i ogólnoustrojowego worykonazolu. Clin Infect Dis, 2005. 40(12): str. e110-2.
23. Dupuis, A. i in., Przygotowanie i stabilność roztworu kropli do oczu worykonazolu. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother, 2009. 53 ust. 2: s. 798-9.
24. Hariprasad, SM i wsp., Worykonazol w leczeniu zakażeń grzybiczych oczu: przegląd aktualnej literatury. Br J Oftalmol, 2008. 92(7): str. 92 ust. 871-8.
25. Thiel, M.A. i wsp., Stężenie worykonazolu w ludzkiej cieczy wodnistej i osoczu podczas miejscowego lub skojarzonego podawania miejscowego i ogólnoustrojowego w grzybiczym zapaleniu rogówki. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother, 2007. 51(1): str. 51 ust. 239-44.
26. Prajna, N.V. i in., Porównanie natamycyny i worykonazolu w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki. Arch Oftalmol, 2010. 128(6): str. 672-8.
27. FlorCruz, NV i JR Evans, Interwencje medyczne w grzybiczym zapaleniu rogówki. System bazy danych Cochrane Rev, 2015. 4: str. CD004241.
28. Lalitha, P. i wsp., Czynniki ryzyka dla wyniku leczenia w grzybiczym zapaleniu rogówki. Okulistyka, 2006. 113(4): str. 113 ust. 526-30.
29. Lee, SJ, JJ Lee i S.D. Kim, miejscowy i doustny worykonazol w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki. Koreański J Oftalmol, 2009. 23 ust. 1: str. 46-8.
30. Bunya, V.Y. i in., Miejscowy i doustny worykonazol w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki. Am J Oftalmol, 2007. 143(1): str. 143 ust. 151-3.
31. O'Shaughnessy, EM i in., Interakcje przeciwgrzybicze w ramach potrójnej kombinacji amfoterycyny B, kaspofunginy i worykonazolu przeciwko gatunkom Aspergillus. J Antimicrob Chemother, 2006. 58(6): str. 58 ust. 1168-76.

OBLICZANIE MOCY:

α = poziom istotności (0,05)

1-β = moc testu (80%) σ = odchylenie standardowe (9%, przyjęto) ε = klinicznie znacząca różnica (5%, przyjęto) Całkowita wielkość próby 50 + 10% utraconych do obserwacji (5)=55 Wymagana wielkość próby, aby osiągnąć moc 80% na 5% poziomie istotności dla wykrycia klinicznie znaczącej różnicy (załóżmy, że różnica 5% w gojeniu jest uważana za klinicznie znaczącą różnicę) przy założeniu, że odchylenie standardowe wynosi 9%, wynosi 55 dla każdej grupy (Gr1 Nata + placebo=55, Gr2 Nata + Vori =55).

Test statystyczny używany do analizy wyników: eksploracyjna analiza danych (EDA), ANOVA, test t, liniowe modele efektów mieszanych.