5 % natamysiinin ja 1 % vorikonatsolin yhdistelmähoito sieni-keratiitin hoidossa (NATA_VORI)

PÖYTÄKIRJA TUTKIMUSPROJEKTIN ESITTÄMISESTÄ JA HYVÄKSYMISESTÄ

TITLE:

Yhdistelmähoito 5 % natamysiiniä ja 1 % vorikonatsolia sieni-keratiitin hoidossa: mahdollinen satunnaistettu kaksoisnaamioinen kliininen tutkimus TUTKIMUSPAIKKA LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Intia TUTKIJAT Tri Merle Fernandes ja konsultti LVG Corne Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Intia Dr Antonio Di Zazzo Fellow, Sarveiskalvo- ja anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Intia

Dr J V Raghava konsultti, sarveiskalvon ja etuosan palvelu LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Intia

Dr Sayali Sane Fellow, sarveiskalvo- ja etuosan palvelu LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Intia

Tohtori Siddarth Yadav Fellow, sarveiskalvon ja etuosan palvelu LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Intia

JOHDANTO Sienikeratiitti Mikrobinen keratiitti on johtava monokulaarisokeuden aiheuttaja maailmanlaajuisesti, ja se on WHO:n tiedotteen mukaan kaihin jälkeen toiseksi suurin.[1] keratiitti edustaa lähes puolta kaikista märkivän sarveiskalvotulehduksen tapauksista joissakin kehitysmaiden osissa[2] ja käsittää 30–40 % kaikista viljelypositiivisen tarttuvan keratiittitapauksista erityisesti Etelä-Intiassa[3, 4]. Rihmasienten on raportoitu aiheuttavan suuria määriä mykoottisia sarveiskalvon haavaumia trooppisessa ilmastossa lauhkeaan ilmastoon verrattuna[1].

Huolimatta sieni-keratiitin suuresta esiintyvyydestä, sieni-keratiitin hoito on haastavampaa kuin bakteeriperäisen keratiitin useista syistä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavista syistä: harvat kaupallisesti saatavilla olevat paikalliset sienilääkeaineet, fungistaattiset lääkkeet, rajallinen tunkeutuminen silmiin, vähäinen tutkimus- ja kehitystyö uudemmat agentit. Pitkäkestoiset tutkimukset osoittavat, että sarveiskalvon sienihaavojen aiheuttamalla monokulaarisen näön menetyksellä oli vaikutusta psykososiaaliseen toimintaan, lukuun ottamatta sen vaikutusta liikkuvuuteen ja aktiivisuuden rajoittumiseen, erityisesti niillä, joilla oli vakava näönmenetys kyseisessä silmässä. 6] Lisäksi on hyvin todettu, että huono näkö liittyy masennukseen. [7] Nykyinen sieni-keratiitin hoito Harvassa julkaistussa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrataan vaihtoehtoisia antifungaalisia hoitoja mykoottisen keratiitin hoitoon[8, 9], eikä Food and Drug Administration ole hyväksynyt uusia silmän sienilääkkeitä sen jälkeen, kun amfoterisiini B ja natamysiini hyväksyttiin 1960-luku [10].

Tällä hetkellä sarveiskalvon sieni-infektioita on vaikea hävittää, koska sienet vastustavat usein hoitoa. Sienikeratiitin hoito edellyttää infektion oikea-aikaista diagnosointia ja asianmukaisen sienilääkityksen antamista. Antifungaaliset aineet ovat edelleen tärkeimmät hoitovaihtoehdot sieni-keratiitin hoidossa, jolloin menestys riippuu aineen kyvystä tunkeutua vesipitoisuuteen ja saavuttaa terapeuttisia tasoja [11].

Natamysiini Natamysiini, ainoa FDA:n hyväksymä aine sieni-keratiitin hoitoon, on fungisidinen tetraeenipolyeeniantibiootti, joka on johdettu Streptomyces natalensis -bakteerista ja jolla on in vitro -aktiivisuutta erilaisia ​​hiiva- ja rihmasieniä vastaan, mukaan lukien Candida, Aspergillus, Fephalosporium ja Fephalosporium. Penicillium-lajit[12]. Siksi natamysiini on suositeltu lääke rihmasienikeratiitin hoitoon. Paikallinen natamysiini tunkeutuu huonosti ehjään epiteelin läpi ja vaatii usein sarveiskalvon epiteelin manuaalista puhdistusta tehokkuuden lisäämiseksi. Sillä on yhtä tehokas antimikrobinen vaikutus kuin ekonatsoli[8], tehokkaampi kuin itrakonatsoli[13] ja nopeampi vaikutus kuin terbinafiini[14]. Paikallinen natamysiini on ollut parempi kuin paikallisesti käytettävä vorikonatsoli sarveiskalvon rihmasienihaavojen hoidossa ja erityisesti Fusarium-lajeille viljelypositiivisten [15, 16].

Vorikonatsoli Uudempia triatsoleja (vorikonatsolia, posakonatsolia ja ravukonatsolia) on ehdotettu paremmiksi vaihtoehdoiksi sieni-keratiitin hoidossa, joka ei reagoi tavanomaisiin sienilääkkeisiin. Ne ovat fungistaattisia ja toimivat estämällä ergosterolin biosynteesiä, joka on olennainen osa sienen soluseinää[17]. Vorikonatsoli tehoaa sekä rihmasieniä että Candida-lajeja vastaan, ja siitä on viime aikoina tullut systeemisten sairauksien, kuten keuhkojen aspergilloosin, suosituin hoito[18]. Lukuisissa tapausraporteissa oftalmistisessa kirjallisuudessa on kuvattu vorikonatsolin käyttöä sieni-keratiitin hoidossa [17, 19-24]. Näiden aineiden paremmuutta natamysiiniin verrattuna ei ole osoitettu. Paikallinen vorikonatsoli tunkeutuu hyvin silmään (0,61-3,30). mg/l kammion vesiliuoksessa 1 tunnin paikallisen annon jälkeen)[25]. Viimeaikaiset satunnaistetut kontrollit eivät ole raportoineet 1 % vorikonatsolin (injektiopullosta käyttövalmiiksi saatettuna) tehokkaampaa kuin 5 % natamysiinisilmätipat (tuodut Yhdysvalloista) sieni-keratiitin hoidossa[16, 26].

Vaikka natamysiini on hyvä lääke sieni-keratiitin hoitoon, useat kirjoittajat ovat raportoineet hoidon epäonnistumisesta[27]. Natamysiinin on raportoitu olevan tehokkain lääkitys rihmasieniä vastaan, mutta suuren haavan koon, hypopyonin ja Aspergilluksen on raportoitu aiheuttavana organismina huonon tuloksen ennustajaksi paikallisella 5 % natamysiinimonoterapialla [28]. Paremman laajakirjoisen sienilääkkeen etsiminen sieni-keratiitin hoitoon jatkuu. On tehty tutkimuksia, joissa on käytetty sienilääkkeiden yhdistelmää monilääkehoidon kehittämiseksi[29, 30]. Amhopterisiini B:llä ja flusytosiinilla on kuvattu olevan synergistisiä vaikutuksia.15 kun taas natamysiiniä ja etokonatsolia on käytetty tehokkaasti myös Aspergillus-keratiitin eläinmallissa[18]. Satunnaistetussa kliinisessä kokeessa, jossa testattiin 2-prosenttisen ekonatsolin tehokkuutta paikallisena valmisteena, joka lisättiin 5-prosenttiseen natamysiiniin sieni-keratiitin hoitoon Etelä-Intiassa[2, 8], ei osoittanut mitään etua verrattuna monoterapiaan natamysiinillä [2]. Polyeeni (amfoterisiini B) ja triatsoli (vorikonatsoli) ovat synergistisiä pienillä mediaanipitoisuuksilla testattaessa Aspergillus-lajeja vastaan ​​in vitro, mikä viittaa pitoisuudesta riippuvaiseen yhteisvaikutukseen näiden kahden lääkkeen välillä.[31]

Natamysiinin ja vorikonatsolin samanaikaisen hoidon tehoa ei ole tutkittu systemaattisesti eikä tämän yhdistelmän mahdollista synergististä vaikutusta sarveiskalvon sieni-infektion hoitoon.

TAVOITE Arvioida 5 % natamysiinin ja 1 % vorikonatsolin samanaikaisen hoidon tehoa ja turvallisuutta sieni-keratiittia sairastavilla potilailla MENETELMÄT JA MATERIAALIT TUTKIMUSPOPULAATIO Potilaat, joilla oli tutkimuksissamme todettua sieni-keratiittia ja/tai viljelyssä, olivat oikeutettuja tutkimaan tutkimusta.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Prospektiivinen kaksoisnaamioinen satunnaistettu kliininen tutkimus. Aihe ilmoittautuu kahteen ryhmään, joissa kussakin on 20 henkilöä. Ensimmäinen ryhmä aloittaa samanaikaisen paikallishoidon 5 % natamysiiniä ja 1 % vorikonatsolia tunneittain, toinen ryhmä aloittaa samanaikaisen paikallishoidon 5 % natamysiiniä ja lumelääkettä (vorikonatsolivehikkeli) tunnin välein. Kaikille potilaille aloitetaan tarvittaessa myös paikallisten sykloplegioiden, oraalisen ketokonatsolin ja suun kautta otettavien ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja glaukoomalääkkeiden käyttö.

Osallistumiskriteerit Kohteet > 18-vuotiaat Halukkaita antamaan asianmukainen tietoinen suostumus sarveiskalvon haavauma, jonka mitat pysty- ja vaakamitat ovat > 2 mm esittelyhetkellä (epiteelivika ja stroomatulehduksen merkkejä) Mikrobiologiset todisteet sienestä kokeessa ja/tai elatusaineessa Halukkaita palaamaan kaikille seurantakäynneille Poissulkemiskriteerit Potilaat, jotka eivät halua antaa suostumusta Potilaat, jotka eivät pysty yhteistyöhön toimenpiteessä Potilas, jolla on uhkaava tai todellinen perforaatio tai molemminpuolinen sarveiskalvon haavauma tai kovakalvon häiriö Aiempi silmäleikkaus Todisteet bakteeri-, lois- tai virusinfektiosta tai yhteistoiminnasta -infektio Aikaisempi sarveiskalvon arpi Tiedossa oleva allergia tutkimuslääkkeelle (lääke tai säilöntäaine) Raskaana olevat tai imettävät naiset Immuunipuutteiset potilaat

PÄÄTEKOHDAT

Määritelmät

Haavojen paraneminen, keratiitin korjaaminen tai keratiitin paheneminen:

Haava määritellään parantuneeksi, jos haava paranee sarveiskalvon arven muodostuessa. Leesio luokitellaan korjaavaksi keratiittiksi, jos sarveiskalvon infiltraatti pienenee kooltaan vähintään 1 mm ja/tai endoteeliplakin tai satelliittivaurioiden väheneminen, arpeutumisen ilmaantuminen, johon liittyy oireiden vähentämisellä Haavan katsotaan reagoimattoman tai pahenevan, jos se osoittaa paranemisen puutetta tai pahenemista tulehdusmerkkipisteissä tai stroomainfiltraatin mitoissa tai sarveiskalvon sulamisessa ja minkään kliinisen tutkimuksen tekijän huononemisessa.

Ensisijainen päätepiste:

Täydellinen menestys: Infiltraatin täydellinen paraneminen ja arven muodostuminen pelkällä lääkehoidolla Osittainen onnistuminen: Infiltraatin täydellinen paraneminen lääketieteellisessä hoidossa ja syanoakrylaattiliiman ja piilolinssien käytön aikana Epäonnistuminen: Haavan paheneminen, mikä vaatii terapeuttista tunkeutuvaa sisäelinten keratoplastiaa

Toissijainen päätepiste:

Paras korjattu näöntarkkuus (minimitarkkuuskulman logaritmi (logMAR)).

Todisteet silmän pinnan toksisesta reaktiosta, joka on arvioitu follikulaarisella reaktiolla alemmassa rintakehän sidekalvossa, pinnallinen pistemäinen keratopatia, tukkoisuus alemmassa bulbar sidekalvossa

SUOSTUMUS Kaikki koehenkilöt antavat tietoisen suostumuksen ennen osallistumista. Tutkimusprotokolla noudattaa Helsingin julistuksen periaatteita.

MENETTELY Potilaat valitaan avohoitoosastolta ja seulotaan tutkimukseen pääsyä varten. 20 koehenkilöä satunnaistetaan Natamysiini+Vorikonatsoliin ja 20 Natamysiini+Vehicle käyttäen tietokoneavusteista satunnaislukugeneratoa (Liite 1).

Kaikille koehenkilöille tehdään yksityiskohtainen historia, refraktio, ilman apua ja parhaiten korjattu LogMAR-näöntarkkuustallennus, applanaatiotonometria vahingoittumattomassa silmässä, rakolampun biomikroskooppinen arviointi ja epiteelivaurion ja haavan mittaus maksimipituudella ja kohtisuorassa tähän nähden suurimmalla leveydellä, ohenemisprosentti, infiltraatin syvyys, satelliittivaurioiden esiintyminen, endoteelieritteet, hypopyonin korkeus ja epäsuora oftalmoskopia tai ultraäänibiomikroskoopia silmänpohjan arviointia varten, aina kun sitä tarvitaan.

Yksityiskohdat sarveiskalvon haavaumiin liittyvistä oireista, sen alkamisesta, kestosta ja etenemisestä sekä historiasta altistavista tekijöistä, kuten trauma, steroidien käyttö, piilolinssien käyttö, olemassa oleva silmän pinnan häiriö ja diabetes, selvitetään myös.

Kaikille potilaille, joilla on mikrobinen keratiitti, tehdään yksityiskohtainen mikrobiologinen arviointi sarveiskalvon kaavinta käyttäen #15-terää Gram-värjäystä varten ja 10-prosenttista kaliumhydroksidi-kalkofluorivalkoista märkäkiinnitystä ja sitten maljataan viljelmiä varten (veri-agar, suklaa-agar, Saboraud's dekstroosiagar, perunadekstroosi agar. ei-ravintoaineagar, tioglykolaattiliemi, aivosydäninfuusioliemi.

SATUNNISTAMINEN, JAKSOINTI SILMOTTAMINEN JA LÄÄKKEIDEN ANTAMINEN Kun potilas on satunnaistettu jompaankumpaan kahdesta ryhmästä tietokoneella luotuja satunnaistuslohkoja käyttäen, sairaalan apteekkihenkilökunta toimittaa asianmukaiset lääkkeet. Hoitava silmälääkäri, mikrobiologi ja potilaat naamioidaan lääkkeelle käyttämällä vastaavia injektiopulloja. Yksi ryhmä saa 1 % vorikonatsolisilmätippaa (Aurolab, Madurai, Intia) + 5 % Natamycin oftalminen suspensiosilmätippa tunneittain ja toinen ryhmä, joka saa Vehicle-silmätippoja + 5 % Natamycin oftalminen suspensio joka tunti (USP 5 % Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai , Intia).

Tutkittavat joutuvat sairaalahoitoon vähintään 2 viikon ajaksi osastohoitajan antamilla lääkkeillä.

Potilaita seurataan joka viikko kotiutuksen jälkeen, kunnes täydellinen paraneminen havaitaan.

RAKOVALAISIN KUVAUS Rakovalokuvat otetaan esittelyn yhteydessä ja viikoittain, kunnes täydellinen resoluutio.

MIKROBIOLOGINEN TUTKIMUS Sarveiskalvon kaavinta kerätään käyttämällä terää nro 15 paikallispuudutuksessa rakolampussa aiemmin kuvatun instituutin protokollan mukaisesti. (Viite). Objektilasit värjätään Gram-värillä ja 10 % kaliumhydroksidilla, jossa on 0,1 % kalkofluorivalkoista märkäkiinnitystä suoraa mikroskopiaa varten. Sarveiskalvon raaput siirrostetaan seuraaviin elatusaineisiin: BA, CA, PDA, SDA, BHI, tioglyokollaatti, NNA. Kaikkia elatusaineita säilytetään 2 viikkoa, mikäli kasvua ei tapahdu, ennen kuin näyte julistetaan steriiliksi.

Kuinka usein ja miten ne valitaan?

Potilaat valitaan avohoitoosastolta ja seulotaan tutkimukseen pääsyä varten. Otoskoko on 40 henkilöä ja 20 kohdetta kussakin ikäryhmässä

Kuinka usein ja kuinka monta tutkitaan? Otoskoko 40 koehenkilöä valitaan siten, että kussakin ikäryhmässä on 20 koehenkilöä, kunnes infiltraati on täysin hävinnyt. Seurantakäynnit perustuvat kliiniseen tilaan.

Ketkä konsultit ovat vastuussa potilaista? Kaikki LVPEI GMR Varalakshmin kampuksen sarveiskalvokonsultit vastaavat aiheista.

Normaalit vapaaehtoiset – Mistä heidät rekrytoidaan? Kuinka monta? Ei sovellettavissa

Ovatko koehenkilöt mukana tutkimukseen osallistuessaan johonkin muuhun kokeelliseen työhön? Anna lisätietoja.

EI

Luettele tarkat toimenpiteet ja kuinka usein koehenkilöille tehdään tällaisia ​​toimenpiteitä, eli virtsan ja ulosteen kerääminen, suonenpunktio, intubaatio, erityisruokavalio, lääkkeet, jotka annetaan annoksella, joka ei sisällä radioisotooppeja tai säteilytystä.

Täydellinen silmätutkimus Mikrobiologinen arviointi (tarvittaessa seulontakäynnillä) Rakolamppu Valokuvaus Lääkkeen anto (5 % natamysiini-silmätippoja, 1 % Vorikonatsoli-silmätippoja, joka tunti, päivittäin) Ilmoita yllä lueteltujen toimenpiteiden mahdolliset tai tunnetut vaarat. Miten tutkija aikoo voittaa nämä? Ei käytössä

Ilmoita kaikki tiedot kaikista toimenpiteistä, joihin liittyy radioisotooppeja tai säteilytystä. Ei käytössä

Mikä on tutkijan henkilökohtainen kokemus ehdotetusta tekniikasta? Hyvä N/A Miten tietoinen suostumus otetaan ja kuka tekee? Osallistuvat tutkijat ja heidän neuvonantajansa saavat suostumuksen.

Ilmoittakaa, korvataanko koehenkilöille tutkimukseen osallistumisesta aiheutuneet kulut ja myös siitä, aiotaanko heille antaa lahja tai lahja. Jos on, ilmoita tarkka summa.

NA

Onko pöytäkirja, kopio potilaan tiedoista ja suostumuslomake hakemuksen liitteenä.

Joo

Toimenpidesuunnitelma haittavaikutusten raportoimiseksi eettiselle toimikunnalle ja muille tutkimukseen osallistuneille.

Eettisen toimikunnan kokouksia pidetään joka kuukausi. Haittatapahtumat kirjataan tapausraporttilomakkeeseen ja myös CRF:ään (kliiniseen tutkimustiedostoon). Tiedot esitetään EY:n jäsenelle ja ne esitetään EY:lle seuraavassa kokouksessa.

Tulostoimenpiteet: Infiltraatin täydellinen häviäminen, mikä johtaa arpien muodostumiseen

Kaikki muut tiedot, jotka haluat antaa eettiselle toimikunnalle. Ei

Tutkijoiden ja tutkijoiden allekirjoitukset.

VIITTEET

1. Srinivasan, M., sieni-keratiitti. Curr Opin Ophthalmol, 2004. 15(4): s. 321-7.
2. Prajna, N.V. et ai., 5 % natamysiinin ja 2 % ekonatsolin samanaikainen käyttö sieni-keratiitin hoitoon. Sarveiskalvo, 2004. 23(8): s. 793-6.
3. Bharathi, M.J., et ai., Epidemiologiset ominaisuudet ja sienikeratiitin laboratoriodiagnoosi. Kolmen vuoden tutkimus. Intialainen J Ophthalmol, 2003. 51(4): s. 315-21.
4. Chowdhary, A. ja K. Singh, Spectrum of fungal keratitis in North India. Sarveiskalvo, 2005. 24(1): s. 8-15.
5. Mathews, P.M. et ai., Näönmenetyksen vakavuus on vuorovaikutuksessa sanakohtaisten ominaisuuksien kanssa vaikuttaen ääneen lukemiseen glaukoomassa. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015. 56(3): s. 1537-45.
6. Finger, R.P., et ai., Näönmenetyksen vakavuuden vaikutus näköspesifiseen toimintaan saksalaisessa avohoitoväestössä - havaintotutkimus. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011. 249(8): s. 1245-53.
7. Qian, Y., et ai., Depression and visuaalinen toiminta potilailla, joilla on silmän tulehdussairaus. Am J Ophthalmol, 2012. 153(2): s. 370-378 e2.
8. Prajna, N.V. et ai., Satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa verrattiin 2 % ekonatsolia ja 5 % natamysiiniä sieni-keratiitin hoitoon. Br J Ophthalmol, 2003. 87(10): s. 1235-7.
9. Sharma, S. et ai., Paikallisen 1 % vorikonatsolin ja 5 % natamysiinin uudelleenarviointi sieni-keratiitin hoidossa satunnaistetussa tutkimuksessa. Br J Ophthalmol, 2015. 99(9): s. 1190-5.
10. Whitcher, J.P., M. Srinivasan ja M.P. Upadhyay, Sarveiskalvon sokeus: globaali näkökulma. Bull World Health Organ, 2001. 79(3): s. 214-21.
11. Manzouri, B., G.C. Vafidis ja R.K. Wyse, silmäsieni-infektioiden farmakoterapia. Expert Opin Pharmacother, 2001. 2(11): s. 1849-57.
12. O'Day, D.M., Sopivan antifungaalisen hoidon valinta. Sarveiskalvo, 1987. 6(4): s. 238-45.
13. Kalavathy, C.M. et ai., Paikallisen itrakonatsolin 1 % vertailu paikalliseen natamysiiniin 5 % rihmasieni keratiitin hoitoon. Sarveiskalvo, 2005. 24(4): s. 449-52.
14. Liang, Q.F. et ai., Terbinafiinin paikallisen käytön vaikutus sieni-keratiittiin. Chin Med J (englanti), 2009. 122(16): s. 1884-8.
15. Rose-Nussbaumer, J. et ai., Riskitekijät heikentyneeseen näkökykyyn liittyvään toimintaan Mycotic Ulcer Treatment Trial -tutkimuksessa: satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan natamysiiniä vorikonatsoliin. Br J Ophthalmol, 2015.
16. Prajna, N.V. et ai., Mycotic ulcer treatment trial: satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin natamysiiniä vs vorikonatsolia. JAMA Ophthalmol, 2013. 131(4): s. 422-9.
17. Kofla, G. ja M. Ruhnke, Voriconazole: katsaus laaja-alaisesta triatsoli-sienilääkkeestä. Expert Opin Pharmacother, 2005. 6(7): s. 1215-29.
18. Komadina, T.G. et ai., Aspergillus fumigatus -keratiitin hoito kaneilla oraalisella ja paikallisella ketokonatsolilla. Am J Ophthalmol, 1985. 99(4): s. 476-9.
19. Creti, A., et ai., Vorikonatsoli parantava hoito Acremonium-lajin keratiittiin, joka kehittyi potilaalla, jolla on samanaikainen sarveiskalvon Staphylococcus aureus -infektio: tapausraportti. In vivo, 2006. 20(1): s. 169-71.
20. Ozbek, Z., et ai., Voriconazole in the management of Alternaria keratitis. Sarveiskalvo, 2006. 25(2): s. 242-4.
21. Bernal, M.D., et ai., Epidemia Fusarium keratitis in soft piilolinssien käyttäjillä San Franciscossa. Arch Ophthalmol, 2006. 124(7): s. 1051-3.
22. Klont, R.R. et ai., Fusarium keratitiksen onnistunut hoito sarveiskalvonsiirrolla ja paikallisella ja systeemisellä vorikonatsolilla. Clin Infect Dis, 2005. 40(12): s. e110-2.
23. Dupuis, A., et ai., Vorikonatsolisilmätippaliuoksen valmistus ja stabiilisuus. Antimikrobiset aineet Chemother, 2009. 53(2): s. 798-9.
24. Hariprasad, S.M. et ai., Vorikonatsoli silmäsieni-infektioiden hoidossa: katsaus nykyiseen kirjallisuuteen. Br J Ophthalmol, 2008. 92(7): s. 871-8.
25. Thiel, M.A., et ai., Vorikonatsolin pitoisuus ihmisen kammion ja plasman vesiliuoksessa paikallisen tai yhdistetyn paikallisen ja systeemisen annon aikana sieni-keratiittia varten. Antimikrobiset aineet Chemother, 2007. 51(1): s. 239-44.
26. Prajna, N.V. et ai., Natamysiinin ja vorikonatsolin vertailu sieni-keratiitin hoitoon. Arch Ophthalmol, 2010. 128(6): s. 672-8.
27. FlorCruz, N.V. ja J.R. Evans, Lääketieteelliset toimenpiteet sieni-keratiittiin. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 4: s. CD004241.
28. Lalitha, P., et ai., Riskitekijät sieni-keratiitin hoitotuloksen kannalta. Oftalmologia, 2006. 113(4): s. 526-30.
29. Lee, S.J., J.J. Lee ja S.D. Kim, Paikallinen ja suun kautta otettava vorikonatsoli sieni-keratiitin hoidossa. Korealainen J Ophthalmol, 2009. 23(1): s. 46-8.
30. Bunya, V.Y. et ai., Paikallinen ja oraalinen vorikonatsoli sieni-keratiitin hoidossa. Am J Ophthalmol, 2007. 143(1): s. 151-3.
31. O'Shaughnessy, E.M. et ai., Antifungaaliset vuorovaikutukset amfoterisiini B:n, kaspofungiinin ja vorikonatsolin kolmoisyhdistelmässä Aspergillus-lajeja vastaan. J Antimicrob Chemother, 2006. 58(6): s. 1168-76.

TEHOLASKUNTA:

α = merkitsevyystaso(0,05)

1-β = testin teho (80 %) σ = standardipoikkeama (9 %, oletettu) ε = kliinisesti merkittävä ero (5 % oletettu) Kokonaisnäytteen koko 50 + 10 % hävinnyt seurattavaksi(5) = 55 Vaadittu näytteen koko 80 % tehon saavuttamiseksi 5 %:n merkitsevyystasolla kliinisesti merkityksellisen eron havaitsemiseksi (oletetaan, että 5 %:n ero paranemisessa katsotaan kliinisesti merkitykselliseksi eroksi) olettaen, että keskihajonna on 9 %, on 55 kullekin ryhmälle (Gr1 Nata + lumelääke = 55, Gr2 Nata + Vori = 55).

Tulosten analysointiin käytettävä tilastollinen testi: Exploralatory data-analyysi (EDA), ANOVA, T-testi, lineaariset Mixed Effect -mallit.