Trattamento combinato di natamicina al 5% e voriconazolo all'1% nella cheratite fungina (NATA_VORI)

PROTOCOLLO PER LA PRESENTAZIONE ED APPROVAZIONE DEI PROGETTI DI RICERCA

TITOLO:

Trattamento combinato di natamicina al 5% e voriconazolo all'1% nella cheratite fungina: uno studio clinico prospettico randomizzato in doppio cieco SEDE DELLO STUDIO LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India SPERIMENTATORI Dr Merle Fernandes Consultant, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India Dr Antonio Di Zazzo Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

Dr JV Raghava Consulente, Cornea e Segmento Anteriore Servizio LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

Dr Sayali Sane Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

Dott. Siddarth Yadav Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

INTRODUZIONE Cheratite fungina La cheratite microbica è una delle principali cause di cecità monoculare in tutto il mondo, essendo seconda solo alla cataratta secondo il bollettino dell'OMS.[1]Fungina la cheratite rappresenta quasi la metà di tutti i casi di cheratite suppurativa in alcune parti del mondo in via di sviluppo[2] e comprende il 30-40% di tutti i casi di cheratite infettiva con coltura positiva, in particolare nell'India meridionale[3, 4]. I funghi filamentosi sono stati segnalati come agenti causali in grandi proporzioni di ulcere corneali micotiche nei climi tropicali rispetto ai climi temperati[1].

Nonostante l'elevata prevalenza di cheratite fungina, il trattamento della cheratite fungina è più impegnativo della cheratite batterica per diversi motivi, inclusi ma non limitati a quanto segue: pochi agenti antifungini topici disponibili in commercio, farmaci fungistatici, penetrazione oculare limitata, ricerca e sviluppo inconsistenti in agenti più recenti. , Studi di durata maggiore chiariscono che la perdita della vista monoculare da ulcere corneali fungine ha avuto un impatto sul funzionamento psicosociale oltre al suo effetto sulla limitazione della mobilità e dell'attività, specialmente tra quelli con grave perdita della vista nell'occhio interessato.[5, 6] Inoltre è stato ben stabilito che la vista scarsa è associata alla depressione. [7] Trattamento attuale per la cheratite fungina Pochi studi controllati randomizzati pubblicati confrontano la terapia antifungina alternativa per la cheratite micotica [8, 9] e nessun nuovo farmaco antifungino oculare è stato approvato dalla Food and Drug Administration da quando l'amfotericina B e la natamicina sono state approvate nel anni '60 [10].

Attualmente, le infezioni fungine della cornea sono difficili da sradicare poiché i funghi spesso resistono al trattamento. La gestione della cheratite fungina richiede una diagnosi tempestiva dell'infezione e la somministrazione di un'appropriata terapia antimicotica. Gli agenti antifungini sono ancora le principali opzioni terapeutiche nella cheratite fungina, per cui il successo dipende dalla capacità dell'agente di penetrare nell'acqueo e raggiungere livelli terapeutici [11].

Natamicina La natamicina, l'unico agente approvato dalla FDA per il trattamento della cheratite fungina, è un antibiotico fungicida tetraene polienico, derivato da Streptomyces natalensis che possiede attività in vitro contro una varietà di lieviti e funghi filamentosi, tra cui Candida, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium e Specie Penicillium[12]. Pertanto la natamicina è il farmaco preferito per la cheratite fungina filamentosa. La natamicina topica penetra male in un epitelio intatto e spesso richiede lo sbrigliamento manuale dell'epitelio corneale per una maggiore efficacia. Ha un potere antimicrobico efficace quanto l'econazolo[8], più efficace dell'itraconazolo[13] e ad azione più rapida della terbinafina[14]. La natamicina topica si è dimostrata superiore al voriconazolo topico per il trattamento delle ulcere corneali fungine filamentose, e in particolare quelle con coltura positiva per le specie Fusarium [15, 16].

Voriconazolo I nuovi triazoli (Voriconazolo, Posaconazolo e Ravuconazolo) sono stati suggeriti come migliori alternative nel trattamento della cheratite fungina che non risponde agli antimicotici convenzionali. Sono fungistatici e agiscono inibendo la biosintesi dell'ergosterolo, un componente essenziale della parete cellulare dei funghi[17]. Il voriconazolo è attivo sia contro i funghi filamentosi che contro le specie di Candida ed è recentemente diventato il trattamento di scelta per le malattie sistemiche come l'aspergillosi polmonare[18]. Numerosi case report nella letteratura oftalmica hanno descritto l'uso di Voriconazolo nella cheratite fungina [17, 19-24]. La superiorità di questi agenti rispetto alla natamicina non è stata stabilita Il voriconazolo topico ha una buona penetrazione nell'occhio (0,61-3,30 mg/L nell'umore acqueo dopo 1 h di somministrazione topica)[25]. Controlli randomizzati recenti non hanno riportato una maggiore efficacia del voriconazolo all'1% (ricostituito dalla fiala di iniezione) rispetto al collirio di natamicina al 5% (importato dagli USA) nella cheratite fungina[16, 26].

Sebbene la natamicina sia un buon farmaco per il trattamento della cheratite fungina, diversi autori hanno riportato fallimenti terapeutici[27]. La natamicina è stata segnalata come il farmaco più efficace contro i funghi filamentosi, ma le grandi dimensioni dell'ulcera, l'ipopion e l'Aspergillus come organismo causale sono stati segnalati come predittori di esito sfavorevole con la monoterapia topica con natamicina al 5% [28]. La ricerca di un farmaco antimicotico ad ampio spettro migliore per il trattamento della cheratite fungina continua. Ci sono stati studi che utilizzano una combinazione di agenti antimicotici, al fine di sviluppare una terapia multifarmaco[ 29, 30]. È stato descritto che l'amfotericina B e la flucitosina hanno effetti sinergici.15 mentre la natamicina e l'etoconazolo sono stati utilizzati efficacemente anche in un modello animale di cheratite da Aspergillus[18]. Uno studio clinico randomizzato che ha testato l'efficacia del 2% di econazolo come preparazione topica aggiunta al 5% di natamicina per il trattamento della cheratite fungina nell'India meridionale[2, 8] non ha mostrato alcun vantaggio rispetto alla monoterapia con natamicina [2]. Una combinazione di un poliene (anfotericina B) e un triazolo (voriconazolo) è sinergico a basse concentrazioni mediane quando testato contro le specie di Aspergillus in vitro, suggerendo un'interazione dipendente dalla concentrazione tra i due farmaci.[31].

L'efficacia di una terapia concomitante con natamicina e voriconazolo non è stata studiata sistematicamente, così come il potenziale effetto sinergico che questa combinazione potrebbe avere sulla gestione dell'infezione corneale fungina.

OBIETTIVO Valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento concomitante di Natamicina 5% e Voriconazolo 1% in pazienti affetti da cheratite fungina METODI E MATERIALI POPOLAZIONE DI STUDIO I pazienti con cheratite fungina da striscio e/o colturale che si presentavano ai nostri Istituti, erano eleggibili per l'arruolamento.

DISEGNO DELLO STUDIO Sperimentazione clinica prospettica randomizzata in doppio cieco. Il soggetto verrà arruolato in 2 gruppi di 20 soggetti ciascuno. Il primo gruppo inizierà il trattamento topico concomitante di natamicina al 5% e Voriconazolo all'1% ogni ora, il secondo gruppo inizierà il trattamento topico concomitante di natamicina al 5% e placebo (veicolo Voriconazolo) una volta all'ora. Tutti i pazienti verranno inoltre avviati con cicloplegici topici, ketoconazolo orale e agenti antinfiammatori non steroidei orali e farmaci anti glaucoma quando necessario.

Criterio di inclusione Soggetti > 18 anni di età Disposti a fornire un appropriato consenso informato Presenza di ulcera corneale che misura > 2 mm in dimensioni verticali e orizzontali alla presentazione (difetto epiteliale e segni di infiammazione stromale) Evidenza microbiologica di fungo su striscio e/o terreno di coltura Disposto a tornare per tutte le visite di follow-up Criteri di esclusione Pazienti non disposti a dare il consenso Pazienti impossibilitati a collaborare alla procedura Paziente con perforazione imminente o in atto o ulcera corneale bilaterale o interessamento sclerale Anamnesi di precedente intervento chirurgico oculare Evidenza di infezione batterica, parassitaria o virale o co -infezione Precedente cicatrice corneale Allergia nota al farmaco in studio (farmaco o conservante) Donne in gravidanza o in allattamento Pazienti immunocompromessi

PUNTI FINE

Definizioni

Guarigione dell'ulcera, risoluzione della cheratite o peggioramento della cheratite:

Un'ulcera sarà definita guarita se l'ulcera guarisce con formazione di una cicatrice corneale La lesione sarà classificata come cheratite risolutiva se l'infiltrato corneale si riduce di dimensioni di almeno 1 mm e/o diminuzione della placca endoteliale o delle lesioni satellite, comparsa di cicatrizzazione, accompagnata per riduzione dei sintomi Un'ulcera sarà ritenuta senza risposta o peggioramento quando mostrerà una mancanza di miglioramento o un peggioramento nei punteggi dei segni infiammatori o nelle dimensioni dell'infiltrato stromale o fusione corneale e deterioramento in qualsiasi fattore dell'esame clinico.

Punto finale primario:

Successo completo: completa risoluzione dell'infiltrato con formazione di una cicatrice solo con il trattamento medico Successo parziale: completa risoluzione dell'infiltrato con il trattamento medico e l'uso di colla cianoacrilica e bendaggio lente a contatto Fallimento: peggioramento dell'ulcera che necessita di cheratoplastica penetrante terapeutica dell'eviscerazione

Endpoint secondario:

Migliore acuità visiva corretta (logaritmo dell'angolo minimo di risoluzione (logMAR)).

Evidenza di reazione tossica della superficie oculare valutata dalla reazione follicolare nella congiuntiva forniceale inferiore, cheratopatia puntata superficiale, congestione nella congiuntiva bulbare inferiore

CONSENSO Tutti i soggetti daranno il consenso informato prima di partecipare. Il protocollo di ricerca aderirà ai principi della Dichiarazione di Helsinki.

PROCEDURA I pazienti saranno selezionati dal reparto ambulatoriale e sottoposti a screening per l'ingresso nello studio. 20 soggetti saranno randomizzati a Natamicina + Voriconazolo e 20 a Natamicina + Veicolo utilizzando un generatore di numeri casuali assistito da computer (Appendice 1).

Tutti i soggetti saranno sottoposti a una dettagliata anamnesi, rifrazione, registrazione dell'acuità visiva LogMAR senza aiuto e meglio corretta, tonometria ad applanazione nell'occhio non affetto, valutazione biomicroscopica con lampada a fessura e misurazione del difetto epiteliale e dell'ulcera lungo la lunghezza massima e perpendicolare a questa lungo la larghezza massima, percentuale di assottigliamento, profondità dell'infiltrato, presenza di lesioni satelliti, essudati endoteliali, altezza dell'ipopion e oftalmoscopia indiretta o biomicroscopia ecografica per la valutazione del fondo oculare, ove necessario.

Verranno inoltre raccolti i dettagli riguardanti i sintomi associati all'ulcera corneale, la sua insorgenza, durata e progressione e la storia di fattori predisponenti quali traumi, uso di steroidi, uso di lenti a contatto per bende, disturbi preesistenti della superficie oculare e diabete.

Tutti i pazienti con cheratite microbica saranno sottoposti ad una dettagliata valutazione microbiologica con un raschiamento corneale utilizzando una lama n. agar. agar non nutritivo, brodo tioglicolato, brodo per infusione cuore cervello.

RANDOMIZZAZIONE, OCCULTAMENTO DELL'ALLOCAZIONE E SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO Una volta che il paziente è stato randomizzato in uno dei 2 gruppi utilizzando blocchi di randomizzazione generati dal computer, il farmacista dell'ospedale fornirà i farmaci appropriati. L'oftalmologo curante, il microbiologo e i pazienti saranno mascherati al farmaco utilizzando fiale simili. Un gruppo riceverà collirio di voriconazolo all'1% (Aurolab, Madurai, India) + collirio di sospensione oftalmica di natamicina al 5% ogni ora e l'altro gruppo riceverà colliri per veicoli + sospensione oftalmica di natamicina al 5% ogni ora (USP 5% Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai , India).

I soggetti saranno ricoverati per almeno 2 settimane con farmaci somministrati dall'infermiere di reparto.

I pazienti verranno seguiti ogni settimana dopo essere stati dimessi fino a quando non si noterà la completa risoluzione.

FOTOGRAFIA CON LAMPADA A FESSURA Le fotografie con la lampada a fessura verranno scattate a presentazioni e ad intervalli settimanali fino alla completa risoluzione.

ESAME MICROBIOLOGICO I raschiati corneali saranno raccolti utilizzando la lama n.15, in anestesia topica alla lampada a fessura secondo il protocollo del nostro Istituto descritto in precedenza. (Rif). I vetrini saranno colorati con colorazione di Gram e idrossido di potassio al 10% con bianco calcofluor allo 0,1% per microscopia diretta. I raschiati corneali saranno inoculati nei seguenti terreni di coltura: BA, CA, PDA, SDA, BHI, tiogliocollato, NNA. Tutti i terreni verranno tenuti per 2 settimane in caso di assenza di crescita prima di dichiarare il campione sterile.

Con quale frequenza e come verranno selezionati?

I pazienti saranno selezionati dal reparto ambulatoriale e sottoposti a screening per l'ingresso nello studio. Verrà selezionato un campione di 40 soggetti con 20 soggetti in ciascuna fascia di età

Quante volte e quanti saranno studiati? Verrà selezionato un campione di 40 soggetti con 20 soggetti in ciascuna fascia di età, fino alla completa risoluzione dell'infiltrato. Le visite di follow-up saranno basate sulle condizioni cliniche.

Quale/i consulente/i sarà/i responsabile/i dei pazienti? Tutti i consulenti della cornea del campus LVPEI GMR Varalakshmi saranno responsabili delle materie.

Volontari normali - Da dove verranno reclutati? Quanti? Non applicabile

Al momento della loro partecipazione allo studio, i soggetti saranno coinvolti in qualche altro lavoro sperimentale? Si prega di fornire dettagli.

NO

Elencare le procedure esatte e la frequenza con cui i soggetti saranno sottoposti a tali procedure, ad esempio raccolta di urina e feci, puntura venosa, intubazione, dieta speciale, farmaci somministrati con dose esclusa radioisotopi o irradiazione.

Esame oculistico completo Valutazione microbiologica (se necessario, alla visita di screening) Lampada a fessura Fotografia Somministrazione del farmaco (5% Natamicina sospensione oftalmica collirio, 1% Voriconazolo collirio, ogni ora, ogni giorno) Indicare eventuali rischi potenziali o noti delle procedure sopra elencate. In che modo l'investigatore intende superarli? N / A

Fornire tutti i dettagli di eventuali procedure che coinvolgono isotopi radio o irradiazione. N / A

Qual è l'esperienza personale del ricercatore con la tecnica proposta? Buono N/A Come verrà preso il consenso informato e da chi? Il consenso sarà preso dagli investigatori partecipanti e dai loro consiglieri.

Si prega di specificare se i soggetti debbano essere rimborsati delle spese sostenute durante la partecipazione allo studio e anche se sia previsto o meno fare loro un regalo o un segno di qualsiasi tipo. In tal caso, indicare l'importo esatto.

N / A

È il protocollo, la copia delle informazioni del paziente e il modulo di consenso allegati alla domanda.

sì

Piano d'azione per la segnalazione di reazioni avverse al comitato etico e agli altri partecipanti allo studio.

Le riunioni del comitato etico si tengono mensilmente. Gli eventi avversi saranno registrati nel modulo di segnalazione dell'incidente e anche nel CRF (file di ricerca clinica). Le informazioni saranno presentate al membro della facoltà che fa parte della CE e saranno presentate alla CE alla prossima riunione.

Misure di esito: completa risoluzione dell'infiltrato con conseguente formazione di cicatrici

Qualsiasi altra informazione che desideri fornire al Comitato Etico. No

Firme degli investigatori e co-investigatori.

RIFERIMENTI

1. Srinivasan, M., cheratite fungina. Curr Opin Oftalmolo, 2004. 15(4): pag. 321-7.
2. Prajna, N.V., et al., Uso concomitante di natamicina al 5% e econazolo al 2% per la gestione della cheratite fungina. Corneo, 2004. 23(8): pag. 793-6.
3. Bharathi, M.J., et al., Caratteristiche epidemiologiche e diagnosi di laboratorio della cheratite fungina. Uno studio di tre anni. Indiano J Ophthalmol, 2003. 51(4): pag. 315-21.
4. Chowdhary, A. e K. Singh, Spettro di cheratite fungina nel nord dell'India. Corneo, 2005. 24(1): pag. 8-15.
5. Mathews, PM, et al., La gravità della perdita della vista interagisce con le caratteristiche specifiche delle parole per influenzare la lettura ad alta voce nel glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015. 56(3): pag. 1537-45.
6. Finger, R.P., et al., L'impatto della gravità della perdita della vista sul funzionamento specifico della vista in una popolazione ambulatoriale tedesca - uno studio osservazionale. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011. 249(8): pag. 1245-53.
7. Qian, Y., et al., Depressione e funzionamento visivo in pazienti con malattia infiammatoria oculare. Am J Ophthalmol, 2012. 153(2): pag. 370-378e2.
8. Prajna, N.V., et al., Uno studio clinico randomizzato che confronta il 2% di econazolo e il 5% di natamicina per il trattamento della cheratite fungina. Br J Ophthalmol, 2003. 87(10): pag. 1235-7.
9. Sharma, S., et al., Rivalutazione del voriconazolo topico all'1% e della natamicina al 5% nel trattamento della cheratite fungina in uno studio randomizzato. Br J Ophthalmol, 2015. 99(9): pag. 1190-5.
10. Whitcher, J.P., M. Srinivasan e M.P. Upadhyay, Cecità corneale: una prospettiva globale. Toro Organo Sanitario Mondiale, 2001. 79(3): pag. 214-21.
11. Manzouri, B., G.C. Vafidis, R.K. Wyse, Farmacoterapia delle infezioni oculari fungine. Expert Opin Pharmacother, 2001. 2(11): pag. 1849-57.
12. O'Day, DM, Selezione di un'appropriata terapia antifungina. Corneo, 1987. 6(4): pag. 238-45.
13. Kalavathy, C.M., et al., Confronto tra itraconazolo topico 1% e natamicina topica 5% per il trattamento della cheratite fungina filamentosa. Corneo, 2005. 24(4): pag. 449-52.
14. Liang, Q.F., et al., Effetto dell'applicazione topica di terbinafina sulla cheratite fungina. Chin Med J (inglese), 2009. 122(16): pag. 1884-8.
15. Rose-Nussbaumer, J., et al., Fattori di rischio per il funzionamento correlato all'ipovisione nel Mycotic Ulcer Treatment Trial: uno studio randomizzato che confronta la natamicina con il voriconazolo. Br J Ophthalmol, 2015.
16. Prajna, N.V., et al., Lo studio sul trattamento dell'ulcera micotica: uno studio randomizzato che confronta natamicina vs voriconazolo. JAMA Oftalmolo, 2013. 131(4): pag. 422-9.
17. Kofla, G. e M. Ruhnke, Voriconazole: revisione di un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro. Expert Opin Pharmacother, 2005. 6(7): pag. 1215-29.
18. Komadina, T.G., et al., Trattamento della cheratite da Aspergillus fumigatus nei conigli con ketoconazolo orale e topico. Am J Oftalmolo, 1985. 99(4): pag. 476-9.
19. Creti, A., et al., Trattamento curativo con voriconazolo per la cheratite da specie Acremonium sviluppata in un paziente con concomitante infezione corneale da Staphylococcus aureus: un caso clinico. In vivo, 2006. 20(1): pag. 169-71.
20. Ozbek, Z., et al., Voriconazolo nella gestione della cheratite da alternaria. Corneo, 2006. 25(2): pag. 242-4.
21. Bernal, M.D., et al., Focolaio di cheratite da Fusarium in portatori di lenti a contatto morbide a San Francisco. Arco Oftalmolo, 2006. 124(7): pag. 1051-3.
22. Klont, RR, et al., Trattamento riuscito della cheratite da Fusarium con trapianto di cornea e voriconazolo topico e sistemico. Clin infetta Dis, 2005. 40(12): pag. e110-2.
23. Dupuis, A., et al., Preparazione e stabilità della soluzione di collirio di voriconazolo. Agenti antimicrobici Chemother, 2009. 53(2): pag. 798-9.
24. Hariprasad, S.M., et al., Voriconazolo nel trattamento delle infezioni oculari fungine: una revisione della letteratura attuale. Br J Ophthalmol, 2008. 92(7): pag. 871-8.
25. Thiel, M.A., et al., Concentrazione di voriconazolo nell'umore acqueo umano e nel plasma durante la somministrazione topica e sistemica topica o combinata per la cheratite fungina. Agenti antimicrobici Chemother, 2007. 51(1): pag. 239-44.
26. Prajna, N.V., et al., Confronto tra natamicina e voriconazolo per il trattamento della cheratite fungina. Arco Oftalmolo, 2010. 128(6): pag. 672-8.
27. FlorCruz, NV e JR Evans, Interventi medici per la cheratite fungina. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 4: pag. CD004241.
28. Lalitha, P., et al., Fattori di rischio per l'esito del trattamento nella cheratite fungina. Oftalmologia, 2006. 113(4): pag. 526-30.
29. Lee, SJ, JJ Lee e S.D. Kim, voriconazolo topico e orale nel trattamento della cheratite fungina. Coreano J Ophthalmol, 2009. 23(1): pag. 46-8.
30. Bunya, V.Y., et al., Voriconazolo topico e orale nel trattamento della cheratite fungina. Am J Ophthalmol, 2007. 143(1): pag. 151-3.
31. O'Shaughnessy, EM, et al., Interazioni antifungine all'interno della tripla combinazione di amfotericina B, caspofungin e voriconazolo contro le specie Aspergillus. J Antimicrob Chemother, 2006. 58(6): pag. 1168-76.

CALCOLO DELLA POTENZA:

α = livello di significatività(0.05)

1-β = potenza del test (80%) σ = deviazione standard (9%, presunta) ε= differenza clinicamente significativa (5%, presunta) Dimensione totale del campione 50 + 10% perso per seguire(5)=55 dimensione del campione per ottenere una potenza dell'80% a un livello di significatività del 5% per rilevare una differenza clinicamente significativa (supponiamo che una differenza del 5% nella guarigione sia considerata una differenza clinicamente significativa) assumendo che la deviazione standard sia del 9%, sia 55 per ciascun gruppo (Gr1 Nata + placebo=55, Gr2 Nata + Vori =55).

Test statistici da utilizzare per l'analisi dei risultati: Analisi esplorativa dei dati (EDA), ANOVA, T-test, modelli lineari ad effetto misto.