Niraparib w skojarzeniu z trastuzumabem w przerzutowym raku piersi HER2+

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 (Karnofsky >60%).
• Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami.
• Rak piersi HER2 (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2)-dodatni, wykryty prospektywnie w guzie pierwotnym przez lokalne laboratorium patologiczne i zdefiniowany jako: Wynik immunohistochemiczny (IHC) 3+ i/lub dodatni w ISH (zdefiniowany jako wskaźnik hybrydyzacji in situ wynoszący ≥ 2,0 dla liczby kopii genu HER2 do liczby kopii chromosomu 17). Zostaną przeprowadzone testy IHC i ISH; jednak do zakwalifikowania wymagany jest tylko jeden pozytywny wynik.
• Dozwolona choroba z dodatnim LUB ujemnym wynikiem receptora estrogenu/progesteronu.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1.
• Pacjenci, u których co najmniej jedna terapia anty-HER2 zakończyła się niepowodzeniem w przypadku przerzutów.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤ instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) 5 ≤ X GGN w placówce
  • kreatynina ≤ ULN w placówce LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% mierzona za pomocą echokardiogramu (preferowane) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA).
• Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
• Pacjent może przyjmować leki doustne.
• Podpisana świadoma zgoda.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być skłonne do stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji hormonalnej lub dwóch skutecznych form antykoncepcji niehormonalnej.

• Antykoncepcja musi być stosowana przez cały czas trwania badanego leku i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Powyższa antykoncepcja nie jest wymagana w przypadku:

  • Pacjent lub partner pacjenta jest sterylizowany chirurgicznie.
  • Pacjentka ma >45 lat i jest po menopauzie (nie miesiączkowała przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy
  • Pacjent rzeczywiście powstrzymuje się od aktywności seksualnej, a gdy jest to preferowana opcja, unikania poczęcia i antykoncepcji i/lub zwykłego stylu życia pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami, u których występuje HER2-dodatni, u których NIE wystąpiła progresja choroby po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ukierunkowanej na HER2 w przypadku choroby z przerzutami
• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności wcześniejszej terapii CTCAE, wersja 4.03 stopnia 2 lub wyższej do punktu, w którym kwalifikowaliby się do ponownego podania dawki, nie będą kwalifikować się do leczenia w ramach badania. Pacjenci otrzymujący cotygodniową terapię muszą mieć okres wymywania z wcześniejszej chemioterapii trwający co najmniej jeden tydzień. Okres wymywania dla chemioterapii podawanej co 2, 3 lub 4 tygodnie będzie wynosił odpowiednio 2, 3 i 4 tygodnie, pod warunkiem, że osobnik wyzdrowiał po toksyczności wcześniejszej terapii, tak że ponowne leczenie jest właściwe.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej dwa tygodnie od wcześniejszej RT
• Pacjenci muszą mieć tygodniowy okres wypłukiwania z wcześniejszej terapii hormonalnej (np. testosteron, estrogen, progestagen, antagonista hormonu uwalniającego gonadotropinę).
• U pacjenta stwierdzono czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych [przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo MRI, albo tomografii komputerowej) przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wyklucza pacjenta z udziału w badaniu niezależnie od stabilności klinicznej.

Brak równoczesnego leczenia przeciwnowotworowego jakiegokolwiek typu

• Pacjenci ze znaną mutacją germinalną BRCA 1 lub BRCA 2
• Pacjent był wcześniej leczony znanym inhibitorem polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP).
• Wcześniejsze leczenie całkowitą doksorubicyną >360 mg/m2 (lub odpowiednik)
• U pacjenta stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV RNA] [jakościowo]).
• Pacjent ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Przewlekłe terapie immunosupresyjne, w tym ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub jednoczesne krótkotrwałe stosowanie terapii immunosupresyjnych jest niedozwolone. Krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed badanym leczeniem.
• Pacjenci ze znaną reakcją alergiczną stopnia 2 lub wyższego przypisywaną związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niraparybu nie kwalifikują się do włączenia do badania.
• Pacjenci ze znaną reakcją alergiczną stopnia 2 lub wyższego przypisywaną związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do herceptyny nie kwalifikują się do włączenia do badania.
• Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Historia nowotworów niezwiązanych z rakiem piersi w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem:

  • Rak in situ (CIS) szyjki macicy
  • CIS okrężnicy
  • Czerniak in situ
  • Rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry
• Pacjent jest uważany za osobę niskiego ryzyka medycznego z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby układowej lub czynnej infekcji wymagającej leczenia ogólnoustrojowego. Konkretne przykłady obejmują, ale nie wyłącznie, aktywne, niezakaźne zapalenie płuc; niekontrolowane duże zaburzenie napadowe; niestabilny ucisk rdzenia kręgowego; zespół żyły głównej górnej; lub jakiekolwiek zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji, które kolidowałyby ze współpracą z wymogami badania (w tym uzyskaniem świadomej zgody).

• Dysfunkcja krążeniowo-oddechowa zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych kryteriów przed randomizacją:

  • Historia National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE; wersja 4.0) Objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) stopnia ≥ 3. lub kryteria New York Heart Association (NYHA) Klasa ≥ II
  • Dławica piersiowa wymagająca leczenia przeciwdławicowego, poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane odpowiednimi lekami, poważne zaburzenia przewodzenia lub klinicznie istotna wada zastawkowa
  • Niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka (tj. częstoskurcz przedsionkowy z częstością akcji serca >100/min w spoczynku, znaczna arytmia komorowa [częstoskurcz komorowy] lub blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia [blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu 2 [Mobitz 2] lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia] )
  • Istotne objawy (stopień ≥2) związane z dysfunkcją lewej komory, zaburzeniami rytmu serca lub niedokrwieniem mięśnia sercowego
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg)
  • Dowody zawału przezściennego na EKG
  • Wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTc) >470 ms podczas badania przesiewowego.
  • Konieczność tlenoterapii