Poza eozynofilami: zrozumienie wpływu wyczerpania eozynofili na zapalenie T2. (BEUTI) (BEUTI)

Benralizumab jest stosunkowo nowym lekiem zatwierdzonym przez NICE dla pacjentów z ciężką astmą i trwającym zapaleniem eozynofilowym, które pozostaje słabo kontrolowane pomimo stosowania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych. Benralizumab oddziałuje na receptor na powierzchni eozynofili zwany IL-5R, co prowadzi do szybkiej śmierci tych komórek, aw konsekwencji do zmniejszenia stanu zapalnego dróg oddechowych. W badaniach klinicznych wykazano, że benralizumab zmniejsza zarówno objawy, jak i liczbę ataków astmy u osób z ciężką astmą eozynofilową. Jednak pozostaje niejasne, czy ta skuteczność kliniczna odnosi się wyłącznie do usuwania eozynofili, czy dodatkowo do wpływu tego na inne części układu odpornościowego, w tym aktywację szlaków zapalnych typu 2 (T2).

Kliniczna skuteczność benralizumabu jest widoczna w badaniach fazy 3 i rzeczywistych, które potwierdziły centralną rolę eozynofili w patogenezie choroby i zaostrzeń u pacjentów z ciężką astmą. Chociaż ogólnie uważa się, że zasadniczo odzwierciedla to usuwanie eozynofilów i ich toksycznych ziarnistości oraz mediatorów z dróg oddechowych, pełny wpływ benralizumabu na odporność T2 może być znacznie szerszy.

Po pierwsze, u pacjentów leczonych benralizumabem objawy przestają się zaostrzać po zetknięciu z wirusami układu oddechowego, takimi jak rinowirus, co sugeruje, że niedostateczna przeciwwirusowa odpowiedź immunologiczna występująca u wielu niekontrolowanych astmatyków T2-wysokich zostaje przywrócona po benralizumabie. Po drugie, stwierdzenie naszych ośrodków, że pacjenci nadal pozostają dobrze kontrolowani pomimo znacznego zmniejszenia stosowania wziewnych kortykosteroidów (ICS) po rozpoczęciu leczenia benralizumabem, sugeruje, że inne elementy zapalenia T2 (w tym szlaki zależne od IL-13) są albo nieistotne, albo stłumione ( d'Ancona i wsp., Alergia 2021, tom; 76(7):2238-2241). Po trzecie, nasza obserwacja, że ​​benralizumab jest bardzo skuteczny u pacjentów z wysokim ułamkowym stężeniem tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FeNO) (co wskazuje na zwiększoną aktywację sterowaną przez IL-13) i że leczenie znacznie zmniejsza poziomy FeNO sugeruje, że benralizumab bezpośrednio lub pośrednio hamuje szlaki IL-13 (Hearn i wsp., J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, tom;9(5):2093-2096). Podsumowując, istnieje coraz więcej danych potwierdzających pogląd, że benralizumab ma daleko idące działanie anty-T2, które leży u podstaw jego doskonałej skuteczności w praktyce klinicznej. Dzięki zastosowaniu nowych technik, w tym transkryptomiki przestrzennej biopsji oskrzeli, niniejsza propozycja ma na celu zdefiniowanie i opisanie tych efektów.

Hipoteza badawcza:

Zmniejszenie liczby eozynofili przez benralizumab prowadzi do dodatkowego działania hamującego zapalenie T2, co łącznie leży u podstaw poprawy w wielu domenach klinicznych i zmniejszenia biomarkerów T2 obserwowanych w rzeczywistych badaniach kohortowych.

Ważne pytania badawcze, na które postaramy się odpowiedzieć:

i) Jaki jest wpływ benralizumabu na sygnalizację T2. Czy benralizumab może modulować sygnalizację T2 i/lub ekspresję genów oprócz wyzwalania deplecji eozynofili i bazofili? ii) Jakie dodatkowe typy komórek (np. ILC2, makrofagi pęcherzykowe, komórki tuczne, komórki nabłonka oskrzeli, mięśnie gładkie dróg oddechowych) są regulowane przez benralizumab? iii) Czy wyraźna redukcja zaostrzeń obserwowana w przypadku benralizumabu częściowo odzwierciedla przywrócenie niedostatecznej przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej obserwowanej u pacjentów z ciężką astmą?

Badacze planują pobrać próbki komórek z dróg oddechowych podczas bronchoskopii (badanie aparatem zaglądającym do płuc) przed rozpoczęciem leczenia benralizumabem i po 12 tygodniach leczenia. Badania te pozwolą nam lepiej zrozumieć, w jaki sposób benralizumab wpływa na komórki dróg oddechowych.

Głównym celem badania BEUTI jest zbadanie wpływu leczenia benralizumabem na zapalenie płuc i strukturę dróg oddechowych u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową. Jego drugorzędnym celem jest zrozumienie, czy leczenie benralizumabem wpływa na odpowiedź na zakażenie wirusami układu oddechowego, takimi jak wirus przeziębienia (rinowirus) i SARS CoV2.

Leczenie benralizumabem rozpocznie się zgodnie z brytyjskimi wytycznymi NICE dotyczącymi ciężkiej astmy od dawki 30 mg podskórnie co 4 tygodnie przez pierwsze 3 dawki, a następnie co 8 tygodni.

Badanie BEUTI obejmie łącznie 8 wizyt z 2 bronchoskopiami (w celu pobrania komórek z dróg oddechowych i komórek krwi) podczas wizyty 2 i wizyty 8.

W trakcie badania zbierane będą informacje dotyczące objawów astmy, zdarzeń niepożądanych i czynności płuc.

Wynik kontroli astmy i kwestionariusz jakości życia (ACQ-6/mAQLQ). Zostaną wykonane badania oddechowe (spirometria, frakcjonowany wydychany tlenek azotu (FeNO)).