Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Epistaza obejmująca cały genom w przypadku ciężkości układu sercowo-naczyniowego w badaniu Marfana (GEMS)

5 lutego 2024 zaktualizowane przez: University Hospital, Antwerp

Zespół Marfana (MFS) jest autosomalnie dominującą chorobą tkanki łącznej z plejotropowymi objawami w układzie ocznym, szkieletowym i sercowo-naczyniowym. Zachorowalność i śmiertelność zależą głównie od rozwarstwienia i pęknięcia tętniaka aorty. Chociaż mutacje w FBN1, genie kodującym białko macierzy zewnątrzkomórkowej fibrylinę-1, są dobrze ustaloną genetyczną przyczyną tego stanu, istnieje bardzo słaba korelacja między naturą lub lokalizacją przyczynowej mutacji FBN1 a wynikiem fenotypowym. Rzeczywiście obserwuje się dużą wewnątrz- i międzyrodzinną zmienność fenotypową. Zatem nawet w przypadku identycznej mutacji pierwotnej u wszystkich członków rodziny spektrum kliniczne jest bardzo zróżnicowane, od całkowicie bezobjawowego do nagłej śmierci spowodowanej rozwarstwieniem aorty w młodym wieku. Dokładne mechanizmy leżące u podstaw tej zmienności pozostają w dużej mierze nieuchwytne.

W związku z tym bardzo potrzebne jest lepsze zrozumienie skutków funkcjonalnych mutacji pierwotnej, a identyfikacja zmienności genetycznej modyfikującej te skutki staje się coraz ważniejsza. W tym projekcie starannie wybraliśmy różne innowacyjne strategie, aby odkryć własne możliwości modyfikacji matki natury w odniesieniu do aortopatii zespołu Marfana.

Przegląd badań

Status

Status

Wskazuje aktualny stan rekrutacji lub stan rozszerzonego dostępu.
Rekrutacyjny

Warunki

Warunki

Badana choroba, zaburzenie, zespół, choroba lub uraz. Na stronie ClinicalTrials.gov warunki mogą również obejmować inne kwestie związane ze zdrowiem, takie jak długość życia, jakość życia i zagrożenia dla zdrowia.

Interwencja / Leczenie

Interwencja / Leczenie

Proces lub działanie będące przedmiotem badania klinicznego. Interwencje obejmują leki, urządzenia medyczne, procedury, szczepionki i inne produkty, które są w fazie badań lub są już dostępne. Interwencje mogą również obejmować podejścia nieinwazyjne, takie jak edukacja lub modyfikacja diety i ćwiczeń.

Szczegółowy opis

W tym projekcie skupimy się na układzie sercowo-naczyniowym, a dokładniej na ekspresji TAAD (rozwarstwienie tętniaka aorty piersiowej) w zespole Marfana. Najczęstsze mutacje w FBN1 (fibrylina-1), charakteryzujące się znaczną ekspresją w aortopatii, to p.Ile2585Thr; c.7754T>C i p.Ala882Val; ok. 2645C>T). Ograniczymy używaną populację do p.Ile2585Thr; mutacja c.7754T>C, ponieważ jest to największa populacja.

Osoby z zespołem Marfana posiadające identyczną mutację FBN1 wykazują zmienną ekspresję aortopatii, nawet w obrębie jednej rodziny. Stawiamy hipotezę, że zmienność fenotypowa układu sercowo-naczyniowego jest pod kontrolą modyfikatorów genetycznych.

Strategia pierwszego podejścia obejmuje ranking nosicieli specyficznej mutacji FBN1, u których występuje istotna zmienna ekspresja aortopatii w zależności od ciężkości choroby tętniaka aorty (w oparciu o Z-score, czas operacji i ręczne leczenie przez eksperta). Podzielimy te osoby niosące mutację na trzy grupy: łagodna choroba aorty lub brak choroby (UMC, nienaruszony nosiciel mutacji)), poważnie dotknięta (AMC, dotknięty nosiciel mutacji) oraz uczestnicy z nieokreślonymi danymi.

Drugie podejście polega na charakterystyce molekularnej 25% skrajnej kohorty (AMC i UMC) przy użyciu WGS (sekwencjonowanie całego genomu) i analizy powiązań.

Na koniec komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) 10 poważnie dotkniętych nosicieli mutacji (AMC) i 10 nienaruszonych nosicieli mutacji (UMC), a także 2 kontrole zostaną przeprogramowane na iPSC (indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste). Komórki te zostaną ostatecznie zróżnicowane w VSMC (komórki mięśniowe VasculairSmoth). Integralność genomu i tożsamość iPSC i VSMC zostaną zweryfikowane za pomocą RT-PCR i immunocytochemii.

Transkryptomiczne (tj. Dane dotyczące sekwencjonowania RNA) zostaną uzyskane z tych specyficznych, indukowanych pluripotencjalnych komórek mięśni gładkich naczyń pochodzących z komórek macierzystych (iPSC-VSMC).

Będziemy mogli filtrować dane WGS w oparciu o jakość i lokalizację wariantów w genach, które ulegają różnej ekspresji podczas porównywania komórek iPSC-VSMC AMC i UMC, poprzez synchronizację obu typów danych. Takie podejście pozwoli nam zidentyfikować gen modyfikujący. Po zidentyfikowaniu potencjalnych genów modyfikujących (a tym samym potencjalnych wariantów modyfikatorów), ich zdolność do modyfikacji zostanie funkcjonalnie sprawdzona w odpowiednich modelach komórkowych lub zwierzęcych. Wybór układu modelowego zostanie określony na podstawie charakteru zidentyfikowanego modyfikatora. Na modelu zwierzęcym udowodnimy jego działanie, krzyżując zwierzę niosące interesujący nas wariant z modelem MFS, co powinno znacząco zmienić fenotyp układu sercowo-naczyniowego. W zależności od funkcji i ewolucyjnej ochrony zidentyfikowanego genu modyfikującego, zastosowane zostaną modele danio pręgowanego lub myszy.

Alternatywnie zidentyfikowany modyfikator zostanie zweryfikowany funkcjonalnie przy użyciu najnowocześniejszej technologii edycji genomu CRISPR/Cas9 w dostępnych i dokładnie scharakteryzowanych funkcjonalnie liniach iPSC-VSMC.

Dalsze dowody na modyfikującą rolę najciekawszych genów kandydujących zostaną uzyskane poprzez przeprowadzenie ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania sekwencji kodujących i regulacyjnych tych genów w 25% przypadków MFS z najbardziej i najmniej poważnie dotkniętym układem sercowo-naczyniowym w dużej kohorcie replikacyjnej obejmującej z ponad 3000 przypadków indeksowych scharakteryzowanych klinicznie i molekularnie (pozytywna mutacja FBN1).

O ile to możliwe, segregacja pozostałych kandydujących wariantów modyfikatorów z ochroną przed TAAD zostanie zbadana w dostępnych próbkach gDNA krewnych probantów niosących mutację FBN1.

Typ studiów

Typ studiów

Opisuje charakter badania klinicznego. Rodzaje badań obejmują badania interwencyjne (zwane także badaniami klinicznymi), badania obserwacyjne (w tym rejestry pacjentów) i rozszerzony dostęp.
Obserwacyjny

Zapisy (Szacowany)

Zapisy

Liczba uczestników badania klinicznego. „Przewidywana” rekrutacja to docelowa liczba uczestników, których naukowcy potrzebują do badania.
200

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kontakt w sprawie studiów

Imię i nazwisko oraz dane kontaktowe osoby, która może odpowiedzieć na pytania dotyczące rejestracji do badania klinicznego. Każda lokalizacja, w której prowadzone jest badanie, może mieć również określoną osobę kontaktową, która może lepiej odpowiedzieć na te pytania.

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Belgia
    • Prins Boudewijnlaan 43/6
      • Edegem, Prins Boudewijnlaan 43/6, Belgia, 2650
        • Rekrutacyjny
        • University Hospital Antwerp
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Pod-śledczy:
          • Julie De Backer, Prof,MD,PhD
        • Pod-śledczy:
          • Laura Muiño Mosquera, MD,PhD
        • Pod-śledczy:
          • Josephina Meester, MD,PhD
        • Pod-śledczy:
          • Aline Verstraeten, MD,PhD

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Kryteria kwalifikacji

Kluczowe wymagania, które muszą spełniać osoby chcące wziąć udział w badaniu klinicznym lub cechy, które muszą posiadać. Kryteria kwalifikowalności obejmują zarówno kryteria włączenia (które są wymagane, aby dana osoba mogła uczestniczyć w badaniu), jak i kryteria wykluczenia (które uniemożliwiają osobie udział). Rodzaje kryteriów kwalifikowalności obejmują to, czy badanie akceptuje zdrowych ochotników, ma wymagania dotyczące wieku lub grupy wiekowej lub jest ograniczone ze względu na płeć.

Wiek uprawniający do nauki

  • Dziecko
  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Metoda próbkowania

Próbka prawdopodobieństwa

Badana populacja

osób z zespołem Marfana

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Uczestnicy ze stwierdzoną mutacją (p.Ile2585Thr;c.7754C>T) w genie FBN1

Kryteria wyłączenia:

-

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

Kohorty i interwencje

Grupa / Kohorta

Grupa / Kohorta

Grupa lub podgrupa uczestników badania obserwacyjnego ocenianego pod kątem wyników biomedycznych lub zdrowotnych.
Interwencja / Leczenie

Interwencja / Leczenie

Proces lub działanie będące przedmiotem badania klinicznego. Interwencje obejmują leki, urządzenia medyczne, procedury, szczepionki i inne produkty, które są w fazie badań lub są już dostępne. Interwencje mogą również obejmować podejścia nieinwazyjne, takie jak edukacja lub modyfikacja diety i ćwiczeń.
AMC (nosiciel mutacji, której dotyczy problem)
Mutacja FBN1 (zespół Marfana) – Fenotyp Poważne następstwa sercowo-naczyniowe
Genetyczny: Pobieranie śliny (badanie wszystkich uczestników)
Wszyscy uczestnicy oddają próbkę śliny (zestaw do samodzielnego pobierania próbek) – wybór 25% uczestników ekstremów (UMC i AMC) do WGS i analizy powiązań
Genetyczny: Pobieranie próbek krwi
Na podstawie wyników WGS zostanie dokonana selekcja spośród 5% najbardziej ekstremalnych uczestników (UMC i AMC) do generacji iPSC-VSMC
UMC (nienaruszony nośnik mutacji)
Mutacja FBN1 (zespół Marfana) – Fenotyp Łagodny przebieg sercowo-naczyniowy
Genetyczny: Pobieranie śliny (badanie wszystkich uczestników)
Wszyscy uczestnicy oddają próbkę śliny (zestaw do samodzielnego pobierania próbek) – wybór 25% uczestników ekstremów (UMC i AMC) do WGS i analizy powiązań
Genetyczny: Pobieranie próbek krwi
Na podstawie wyników WGS zostanie dokonana selekcja spośród 5% najbardziej ekstremalnych uczestników (UMC i AMC) do generacji iPSC-VSMC

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Podstawowe miary wyniku

W protokole badania klinicznego planowana miara wyniku, która jest najważniejsza dla oceny efektu interwencji/leczenia. Większość badań klinicznych ma jedną główną miarę wyniku, ale niektóre mają więcej niż jedną.
Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Charakterystyka molekularna złożonej kohorty 25% skrajnych końców (UMC i AMC).
Ramy czasowe: Wrzesień 2023
W tym celu wykorzystane zostanie sekwencjonowanie całego genomu (WGS) i analiza powiązań
Wrzesień 2023

Miary wyników drugorzędnych

Miary wyników drugorzędnych

W protokole badania klinicznego planowana miara wyniku, która nie jest tak ważna jak główna miara wyniku w ocenie efektu interwencji, ale nadal jest interesująca. Większość badań klinicznych ma więcej niż jedną drugorzędową miarę wyniku.
Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Integracja Omików w celu identyfikacji modyfikatorów na 5% skrajnych końcach kohorty (UMC i AMC)
Ramy czasowe: Wrzesień 2023
Geny modyfikujące zostaną zidentyfikowane poprzez wygenerowanie iPSC-VSMC osobników MFS z 5% skrajnych końców widma.
Wrzesień 2023
Walidacja funkcjonalna modyfikatorów.
Ramy czasowe: 2024
Do walidacji modyfikatorów zostanie wykorzystana technologia edycji genów CRISP/Cas9.
2024
Replikacja zidentyfikowanych modyfikatorów w dużej kohorcie MFS Ramy czasowe: grudzień 2024 r
Ramy czasowe: 2024
Dowody na modyfikującą rolę najciekawszych genów kandydujących zostaną uzyskane poprzez ponowne przeprowadzenie ukierunkowanego ponownego sekwencjonowania tych genów w 25% przypadków MFS z najbardziej i najmniej poważnym wpływem na układ sercowo-naczyniowy w dużej kohorcie replikacyjnej składającej się z ponad 3000 klinicznie i molekularnie scharakteryzowano uczestników indeksu.
2024

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Sponsor

Organizacja lub osoba, która inicjuje badanie i która ma władzę i kontrolę nad badaniem.
University Hospital, Antwerp

Współpracownicy

Współpracownicy

Organizacja inna niż sponsor, która zapewnia wsparcie dla badania klinicznego. Wsparcie to może obejmować działania związane z finansowaniem, projektowaniem, wdrażaniem, analizą danych lub raportowaniem.
University Hospital, Ghent

Śledczy

Śledczy

Badacz biorący udział w badaniu klinicznym. Terminy pokrewne obejmują głównego badacza ośrodka, badacza pomocniczego ośrodka, kierownika badania i głównego badacza badania.
  • Główny śledczy: Bart Loeys, Prof,MD,PhD, University Hospital, Antwerp
  • Krzesło do nauki: Paul Coucke, Prof,MD,Ing, University Hospital, Ghent

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

Rozpoczęcie studiów

Rzeczywista data włączenia pierwszego uczestnika do badania klinicznego. „Przewidywana” data rozpoczęcia badania to data, którą naukowcy uważają za datę rozpoczęcia badania.
30 listopada 2020

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

Zakończenie podstawowe

Data, w której ostatni uczestnik badania klinicznego został przebadany lub otrzymał interwencję w celu zebrania ostatecznych danych dla głównego pomiaru wyniku. To, czy badanie kliniczne zakończyło się zgodnie z protokołem, czy też zostało zakończone, nie ma wpływu na tę datę. W przypadku badań klinicznych z więcej niż jedną miarą wyniku pierwotnego i różnymi datami zakończenia termin ten odnosi się do daty zakończenia gromadzenia danych dla wszystkich miar wyniku pierwotnego. „Przewidywana” data ukończenia podstawowego badania to data, którą naukowcy uważają za pierwotną datę zakończenia badania.
31 października 2025

Ukończenie studiów (Szacowany)

Ukończenie studiów

Data, w której ostatni uczestnik badania klinicznego został przebadany lub otrzymał interwencję/leczenie w celu zebrania ostatecznych danych dotyczących głównych miar wyników, drugorzędowych miar wyników i zdarzeń niepożądanych (tj. ostatnia wizyta ostatniego uczestnika). „Przewidywana” data zakończenia badania to data, którą naukowcy uważają za datę zakończenia badania.
31 października 2025

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

Pierwszy przesłany

Data, w której sponsor badania lub badacz po raz pierwszy przesłał dokumentację badania do ClinicalTrials.gov. Zwykle występuje kilkudniowe opóźnienie między pierwszą przesłaną datą a udostępnieniem rekordu na ClinicalTrials.gov (pierwsza data opublikowania).
5 lutego 2024

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

Data, w której sponsor badania lub badacz po raz pierwszy przesłał zapis badania zgodny z kryteriami przeglądu kontroli jakości (QC) National Library of Medicine (NLM). Sponsor lub badacz może być zmuszony do zmiany i przedłożenia dokumentacji badania raz lub kilka razy, zanim zostaną spełnione kryteria przeglądu kontroli jakości NLM. Obowiązkiem sponsora lub badacza jest upewnienie się, że zapis badania jest zgodny z kryteriami przeglądu NLM QC.
5 lutego 2024

Pierwszy wysłany (Szacowany)

Pierwszy wysłany

Data pierwszego udostępnienia zapisu badania na stronie ClinicalTrials.gov po zakończeniu przeglądu kontroli jakości (QC) National Library of Medicine (NLM). Zwykle występuje kilkudniowe opóźnienie między datą przesłania dokumentacji badania przez sponsora badania lub badacza a datą pierwszego zaksięgowania.
13 lutego 2024

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

Ostatnia wysłana aktualizacja

Najnowsza data udostępnienia zmian w rekordzie badania na stronie ClinicalTrials.gov. Może wystąpić opóźnienie między momentem przesłania zmian do ClinicalTrials.gov przez sponsora badania lub badacza (data ostatniego przesłania aktualizacji) a datą ostatniego opublikowania aktualizacji.
13 lutego 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

Najnowsza data, w której sponsor badania lub badacz przesłał zmiany w rekordzie badania, które są zgodne z kryteriami przeglądu kontroli jakości (QC) National Library of Medicine (NLM). Obowiązkiem sponsora lub badacza jest upewnienie się, że zapis badania jest zgodny z kryteriami przeglądu NLM QC.
5 lutego 2024

Ostatnia weryfikacja

Ostatnia weryfikacja

Najnowsza data, w której sponsor badania lub badacz potwierdził, że informacje o badaniu klinicznym na stronie ClinicalTrials.gov są dokładne i aktualne. Jeśli badanie ze statusem rekrutacji to rekrutacja; jeszcze nie rekrutacja; lub aktywny, brak rekrutacji nie został potwierdzony w ciągu ostatnich 2 lat, status rekrutacji do badania jest pokazany jako nieznany.
1 stycznia 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

Inne numery identyfikacyjne badania

Identyfikatory lub numery identyfikacyjne inne niż numer NCT, które są przypisane do badania klinicznego przez sponsora badania, podmioty finansujące lub inne osoby. Numery te mogą zawierać unikalne identyfikatory z innych rejestrów badań i numery grantów National Institutes of Health.
  • 20/08/087
  • 1S81820N (Inny numer grantu/finansowania: FWO (Foundation for national research Belgium))
  • B3002021000292 (Inny identyfikator: Belgian number)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Ustawienia plików cookie

Używamy plików cookie, aby zapewnić najlepszą jakość korzystania z naszej witryny. Aby uzyskać więcej informacji, przeczytaj uważnie naszą Politykę prywatności i pliki cookie. ...>>>Możesz zmienić swoje preferencje lub wycofać zgodę w dowolnym momencie, usuwając pliki cookie ze swojej strony internetowej lub komputera, zgodnie z opisem w polityce. Zaakceptuj go i wybierz swoje preferencje, zaznaczając odpowiednie pola w sekcji „Zarządzaj ustawieniami” poniżej. Przeczytaj uważnie nasze Warunki korzystania z usług, zanim zaczniesz korzystać z jakiejkolwiek części tej witryny.
«Zarządzaj ustawieniami