Bezpieczeństwo i tolerancja szczepionki mRNA kodującej antygeny okrężnego RNA specyficzne dla nowotworu w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

Dobrowolny udział: Pacjent dobrowolnie zgadza się na udział w badaniu, podpisuje pisemną formę świadomej zgody (ICF) i jest chętny oraz zdolny do przestrzegania wymagań protokołu badania.

Wiek i płeć: Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.

Przeżywalność: Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesięcy.

Diagnoza: Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone nieresekcyjne lub przerzutowe zaawansowane nowotwory lite, w tym między innymi rak trzustki, rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, czerniak oraz rak jelita grubego.

Dostępność tkanki nowotworowej: Pacjenci muszą mieć odpowiednią świeżą tkankę nowotworową uzyskaną poprzez biopsję lub operację przed leczeniem, lub dostępne próbki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Ekspresja circFAM53B-219aa w próbce musi zostać potwierdzona za pomocą analizy RT-qPCR i/lub immunohistochemii.

Genotypowanie HLA zostanie przeprowadzone przy użyciu próbek krwi obwodowej, z zastosowaniem typowania opartego na sekwencjonowaniu metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR-SBT) w połączeniu z sekwencjonowaniem Sangera, z przypisaniem alleli odnoszącym się do bazy danych IMGT/HLA, lub alternatywnie, przy użyciu PCR z sondami oligonukleotydowymi specyficznymi dla sekwencji (SSO), starterami specyficznymi dla sekwencji (SSP) lub technologii sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Następnie zastosowane zostaną modele predykcyjne NetMHCpan i MHCflurry w celu identyfikacji pochodzących z circFAM53B-39aa peptydów specyficznych dla nowotworu, które wiążą się z cząsteczkami HLA klasy I (HLA-A, -B i -C) oraz oceny ich powinowactwa wiązania. Pacjenci z genotypami HLA wykazującymi przewidywaną wartość rangi wiązania <2 będą kwalifikować się do rekrutacji.

Mierzalna choroba: Co najmniej jedna mierzalna zmiana lub zmiana wyłącznie kostna zgodnie z definicją RECIST v1.1 (patrz Załącznik 4: Kryteria oceny odpowiedzi w nowotworach litych).

Wcześniejsze leczenie: Pacjenci, u których standardowa terapia zawiodła, nie ma dostępnego standardowego leczenia lub nie tolerują toksyczności związanej z leczeniem standardowym.

Stan sprawności: Stan sprawności w skali ECOG 0-2.

Prawidłowa funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:

1. Hematologia:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

2. Funkcja wątroby:

   • AST, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × ULN; bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Wyłączenia:

   • Pacjenci z potwierdzonymi przerzutami do wątroby: AST i/lub ALT ≤ 5 × ULN;
   • Pacjenci z potwierdzonymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna ≤ 5 × ULN;
   • Pacjenci z potwierdzonym zespołem Gilberta: bilirubina całkowita ≤ 3,0 mg/dL.
3. Funkcja nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN.
4. Krzepnięcie: APTT ≤ 1,5 × ULN oraz INR lub PT ≤ 1,5 × ULN.
5. Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym.
6. Funkcja płuc: FEV₁ ≥ 60%.

Antykoncepcja: Płodni pacjenci, którzy nie są sterylizowani chirurgicznie, muszą zgodzić się na stosowanie co najmniej jednej medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji (np. wkładki domacicznej, doustnych środków antykoncepcyjnych lub prezerwatyw) podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez 1 rok po zakończeniu badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test hCG w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem komórek.

Powrót do zdrowia po wcześniejszym leczeniu: Wszystkie toksyczności z poprzednich terapii muszą ustąpić do stopnia ≤1 wg CTCAE v5.0 lub spełniać laboratoryjne kryteria określone w protokole, z wyjątkiem:

Obwodowej neuropatii, łysienia lub bielactwa stopnia 2;

Niedoczynności tarczycy kontrolowanej terapią zastępczą hormonami;

Cukrzycy typu 1 dobrze kontrolowanej insuliną;

Innych nieodwracalnych toksyczności, które zdaniem badacza prawdopodobnie nie ulegną pogorszeniu w wyniku szczepienia.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.

Niekontrolowany ból związany z nowotworem, w ocenie badacza. Pacjenci wymagający terapii przeciwbólowej muszą być na stabilnym schemacie leczenia bólu przed rekrutacją. Objawy zmian nadających się do radioterapii paliatywnej powinny być leczone przed przystąpieniem do badania.

Cieżka choroba serca lub dysfunkcja serca, która prawdopodobnie uniemożliwi tolerancję leczenia, w tym między innymi: zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca lub blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia, niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotna wada zastawkowa serca, elektrokardiograficzne objawy pełnościennego zawału mięśnia sercowego lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.

Otrzymanie radioterapii, chemioterapii lub terapii hormonalnej w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją lub obecny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

Aktywna choroba autoimmunologiczna, historia choroby autoimmunologicznej lub schorzenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik). Wyjątki: dozwolona jest terapia zastępcza hormonami (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki).

Historia wrodzonego lub nabytego niedoboru odporności, w tym seropozytywność w kierunku HIV.

Aktywne zakażenie gruźlicą (TB) w ciągu 1 roku przed rekrutacją lub historia aktywnego zakażenia gruźlicą ponad 1 rok wcześniej, które nie było odpowiednio leczone.

Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

Pacjenci, u których wynik HBsAg lub HBcAb jest dodatni, mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest poniżej dolnej granicy normy (LLN) w ośrodku badawczym.

Pacjenci, u których wynik przeciwciał anty-HCV jest dodatni, mogą zostać włączeni, jeśli RNA HCV jest poniżej LLN w ośrodku badawczym.

Nosiciele uczestniczący w badaniu powinni otrzymywać odpowiednią terapię przeciwwirusową, z okresowym ilościowym badaniem kwasów nukleinowych podczas badania.

Aktywna kiła.

Otrzymanie jakiejkolwiek formy szczepienia w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją lub planowane szczepienie w okresie badania.

Poprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu stałego.

Historia nadwrażliwości lub reakcji alergicznych na jakikolwiek składnik produktów badawczych, w tym między innymi szczepionkę mRNA, toripalimab lub ich substancje pomocnicze w formulacji.

Równoczesne stosowanie zabronionych leków towarzyszących, takich jak ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub żywe szczepionki, chyba że zostały odstawione co najmniej 7 dni przed rekrutacją.

Jakikolwiek inny stan, który w ocenie badacza może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, przestrzeganiu leczenia lub integralności badania.