Bezpieczeństwo i tolerancja szczepionki mRNA kodującej antygeny okrężnego RNA specyficzne dla nowotworu w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi
Badanie kliniczne z inicjatywy badacza, otwarte, dotyczące szczepionki mRNA kodującej antygeny okrężnego RNA specyficzne dla nowotworu w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
To badanie kliniczne zainicjowane przez badacza ma na celu ocenę bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności szczepionki mRNA circFAM53B w połączeniu z terapią przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 przy użyciu projektu eskalacji dawki "3+3". Badanie składa się z dwóch faz: fazy eskalacji dawki i fazy rozszerzenia dawki.
W fazie eskalacji dawki zostaną włączeni pacjenci z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazującymi wysoką ekspresję circFAM53B-219aa, u których wcześniejsze standardowe terapie zawiodły. Około 10-20 uczestników otrzyma szczepionkę mRNA circFAM53B w celu określenia profilu bezpieczeństwa (DLT) i zidentyfikowania maksymalnej tolerowanej dawki (MTD).
Na podstawie wyników z fazy eskalacji dawki, faza rozszerzenia dawki zostanie przeprowadzona przy zidentyfikowanej MTD. W tej fazie zostaną włączeni uczestnicy z dwóch różnych typów nowotworów, z około 10 pacjentami w każdej kohorcie, którzy otrzymają szczepionkę mRNA circFAM53B w połączeniu z toripalimabem.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Huang Di
- Numer telefonu: 0086-020-8133 2199
- E-mail: huangd63@mail.sysu.edu.cn
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Xiangyu Meng
- Numer telefonu: 0086-020-8133 2199
- E-mail: mengxy55@mail2.sysu.edu.cn
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
Dobrowolny udział: Pacjent dobrowolnie zgadza się na udział w badaniu, podpisuje pisemną formę świadomej zgody (ICF) i jest chętny oraz zdolny do przestrzegania wymagań protokołu badania.
Wiek i płeć: Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.
Przeżywalność: Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesięcy.
Diagnoza: Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone nieresekcyjne lub przerzutowe zaawansowane nowotwory lite, w tym między innymi rak trzustki, rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, czerniak oraz rak jelita grubego.
Dostępność tkanki nowotworowej: Pacjenci muszą mieć odpowiednią świeżą tkankę nowotworową uzyskaną poprzez biopsję lub operację przed leczeniem, lub dostępne próbki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Ekspresja circFAM53B-219aa w próbce musi zostać potwierdzona za pomocą analizy RT-qPCR i/lub immunohistochemii.
Genotypowanie HLA zostanie przeprowadzone przy użyciu próbek krwi obwodowej, z zastosowaniem typowania opartego na sekwencjonowaniu metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR-SBT) w połączeniu z sekwencjonowaniem Sangera, z przypisaniem alleli odnoszącym się do bazy danych IMGT/HLA, lub alternatywnie, przy użyciu PCR z sondami oligonukleotydowymi specyficznymi dla sekwencji (SSO), starterami specyficznymi dla sekwencji (SSP) lub technologii sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Następnie zastosowane zostaną modele predykcyjne NetMHCpan i MHCflurry w celu identyfikacji pochodzących z circFAM53B-39aa peptydów specyficznych dla nowotworu, które wiążą się z cząsteczkami HLA klasy I (HLA-A, -B i -C) oraz oceny ich powinowactwa wiązania. Pacjenci z genotypami HLA wykazującymi przewidywaną wartość rangi wiązania <2 będą kwalifikować się do rekrutacji.
Mierzalna choroba: Co najmniej jedna mierzalna zmiana lub zmiana wyłącznie kostna zgodnie z definicją RECIST v1.1 (patrz Załącznik 4: Kryteria oceny odpowiedzi w nowotworach litych).
Wcześniejsze leczenie: Pacjenci, u których standardowa terapia zawiodła, nie ma dostępnego standardowego leczenia lub nie tolerują toksyczności związanej z leczeniem standardowym.
Stan sprawności: Stan sprawności w skali ECOG 0-2.
Prawidłowa funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:
Hematologia:
- Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
- Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;
- Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.
Funkcja wątroby:
• AST, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × ULN; bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.
Wyłączenia:
- Pacjenci z potwierdzonymi przerzutami do wątroby: AST i/lub ALT ≤ 5 × ULN;
- Pacjenci z potwierdzonymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna ≤ 5 × ULN;
- Pacjenci z potwierdzonym zespołem Gilberta: bilirubina całkowita ≤ 3,0 mg/dL.
- Funkcja nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN.
- Krzepnięcie: APTT ≤ 1,5 × ULN oraz INR lub PT ≤ 1,5 × ULN.
- Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym.
- Funkcja płuc: FEV₁ ≥ 60%.
Antykoncepcja: Płodni pacjenci, którzy nie są sterylizowani chirurgicznie, muszą zgodzić się na stosowanie co najmniej jednej medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji (np. wkładki domacicznej, doustnych środków antykoncepcyjnych lub prezerwatyw) podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez 1 rok po zakończeniu badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test hCG w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem komórek.
Powrót do zdrowia po wcześniejszym leczeniu: Wszystkie toksyczności z poprzednich terapii muszą ustąpić do stopnia ≤1 wg CTCAE v5.0 lub spełniać laboratoryjne kryteria określone w protokole, z wyjątkiem:
Obwodowej neuropatii, łysienia lub bielactwa stopnia 2;
Niedoczynności tarczycy kontrolowanej terapią zastępczą hormonami;
Cukrzycy typu 1 dobrze kontrolowanej insuliną;
Innych nieodwracalnych toksyczności, które zdaniem badacza prawdopodobnie nie ulegną pogorszeniu w wyniku szczepienia.
Kryteria wyłączenia:
Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:
Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
Niekontrolowany ból związany z nowotworem, w ocenie badacza. Pacjenci wymagający terapii przeciwbólowej muszą być na stabilnym schemacie leczenia bólu przed rekrutacją. Objawy zmian nadających się do radioterapii paliatywnej powinny być leczone przed przystąpieniem do badania.
Cieżka choroba serca lub dysfunkcja serca, która prawdopodobnie uniemożliwi tolerancję leczenia, w tym między innymi: zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca lub blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia, niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotna wada zastawkowa serca, elektrokardiograficzne objawy pełnościennego zawału mięśnia sercowego lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
Otrzymanie radioterapii, chemioterapii lub terapii hormonalnej w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją lub obecny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym.
Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
Aktywna choroba autoimmunologiczna, historia choroby autoimmunologicznej lub schorzenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik). Wyjątki: dozwolona jest terapia zastępcza hormonami (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki).
Historia wrodzonego lub nabytego niedoboru odporności, w tym seropozytywność w kierunku HIV.
Aktywne zakażenie gruźlicą (TB) w ciągu 1 roku przed rekrutacją lub historia aktywnego zakażenia gruźlicą ponad 1 rok wcześniej, które nie było odpowiednio leczone.
Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
Pacjenci, u których wynik HBsAg lub HBcAb jest dodatni, mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest poniżej dolnej granicy normy (LLN) w ośrodku badawczym.
Pacjenci, u których wynik przeciwciał anty-HCV jest dodatni, mogą zostać włączeni, jeśli RNA HCV jest poniżej LLN w ośrodku badawczym.
Nosiciele uczestniczący w badaniu powinni otrzymywać odpowiednią terapię przeciwwirusową, z okresowym ilościowym badaniem kwasów nukleinowych podczas badania.
Aktywna kiła.
Otrzymanie jakiejkolwiek formy szczepienia w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją lub planowane szczepienie w okresie badania.
Poprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu stałego.
Historia nadwrażliwości lub reakcji alergicznych na jakikolwiek składnik produktów badawczych, w tym między innymi szczepionkę mRNA, toripalimab lub ich substancje pomocnicze w formulacji.
Równoczesne stosowanie zabronionych leków towarzyszących, takich jak ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub żywe szczepionki, chyba że zostały odstawione co najmniej 7 dni przed rekrutacją.
Jakikolwiek inny stan, który w ocenie badacza może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, przestrzeganiu leczenia lub integralności badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Faza eskalacji dawki
Pojedyncza dawka przeciwciała monoklonalnego PD-1 zostanie podana jako pierwsza, a następnie leczenie skojarzone z szczepionką mRNA i przeciwciałem PD-1 po 21 dniach.
Uczestnicy otrzymają iniekcję circFAM53B mRNA poprzez wstrzyknięcie domięśniowe (IM) w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 9 cykli, w połączeniu z terapią przeciwciałem monoklonalnym PD-1 przez maksymalnie 35 cykli.
|
Iniekcja domięśniowa w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 9 cykli
Inne nazwy:
Wlew dożylny raz na 21 dni
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Faza rozszerzania dawki
Najpierw zostanie podana pojedyncza dawka przeciwciała monoklonalnego PD-1, a następnie po 21 dniach leczenie skojarzone z szczepionką mRNA i przeciwciałem PD-1.
Uczestnicy otrzymają iniekcję circFAM53B mRNA poprzez wstrzyknięcie domięśniowe (IM) w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 9 cykli, w połączeniu z terapią przeciwciałem monoklonalnym PD-1 przez maksymalnie 35 cykli.
|
Iniekcja domięśniowa w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 9 cykli
Inne nazwy:
Wlew dożylny raz na 21 dni
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Maksymalna tolerowana dawka (MTD)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Należy określić maksymalną tolerowaną dawkę, oceniając częstość występowania toksyczności ograniczających dawkę (DLT), pojawiające się podczas leczenia i związane z leczeniem zdarzenia niepożądane (ocenione za pomocą CTCAE v5.0).
|
12 miesięcy
|
|
Bezpieczeństwo i Tolerancja
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Bezpieczeństwo i tolerancja określone na podstawie oceny toksyczności ograniczającej dawkę oraz maksymalnej tolerowanej dawki lub maksymalnej ocenianej dawki zgodnie z protokołem szczepionki w przypadku nowotworów.
|
12 miesięcy
|
|
Zalecana dawka dla fazy 2 (RP2D)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
W celu określenia zalecanej dawki dla fazy 2 szczepionki do dalszego rozwoju poprzez ocenę liczby pacjentów z niepożądanymi zdarzeniami związanymi z leczeniem, ocenianymi zgodnie z Wspólnymi Kryteriami Terminologii dla Zdarzeń Niepożądanych wersja 5.0 (CTCAE v5.0)
|
12 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Całkowity Wskaźnik Odpowiedzi (ORR): Liczba Uczestników z Odpowiedzią Nowotworową (Częściową lub Całkowitą)
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do progresji choroby według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Nowotworach Litych w wersji 1.1 (RECIST 1.1), rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, wycofania zgody, zgonu i ostatniej wizyty kontrolnej w zakresie bezpieczeństwa (do około 3 lat)
|
ORR jest definiowane jako odsetek uczestników, których najlepszą ogólną odpowiedzią jest całkowita odpowiedź (CR) lub częściowa odpowiedź (PR).
|
Od wartości wyjściowej do progresji choroby według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Nowotworach Litych w wersji 1.1 (RECIST 1.1), rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, wycofania zgody, zgonu i ostatniej wizyty kontrolnej w zakresie bezpieczeństwa (do około 3 lat)
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DoR)
Ramy czasowe: Od linii bazowej do progresji choroby według RECIST 1.1, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, wycofania zgody, zgonu i ostatniej wizyty kontrolnej bezpieczeństwa (do około 3 lat)
|
DoR definiuje się jako czas od pierwszej odpowiedzi nowotworu (częściowej lub całkowitej) do radiologicznej progresji choroby, klinicznej/symptomatycznej progresji choroby lub zgonu (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).
|
Od linii bazowej do progresji choroby według RECIST 1.1, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, wycofania zgody, zgonu i ostatniej wizyty kontrolnej bezpieczeństwa (do około 3 lat)
|
|
Bezobjawowe Przeżycie Wolne od Postępu (PFS)
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do progresji choroby według RECIST 1.1, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, wycofania zgody, zgonu i ostatniej wizyty kontrolnej bezpieczeństwa (do około 3 lat)
|
PFS definiuje się jako czas między datą pierwszej dawki Toripalimabu a datą radiologicznej progresji choroby, klinicznej/symptomatycznej progresji choroby lub zgonu (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).
|
Od punktu wyjściowego do progresji choroby według RECIST 1.1, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, wycofania zgody, zgonu i ostatniej wizyty kontrolnej bezpieczeństwa (do około 3 lat)
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 3 lat)
|
OS definiuje się jako czas między datą pierwszej dawki leku badawczego a datą zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.
|
Od wartości wyjściowej do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (do około 3 lat)
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Krzesło do nauki: Erwei Song, Sun Yat-Sen Memorial Hospital of Sun Yat-Sen University
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- SYSKY-2025-591-02
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .