NANT 2021-02: Randomizowane MIBG z Vorinostatem/Dinutuximabem/Vorinostatem + Dinutuximab

Kryteria włączenia:

Wiek Pacjenci muszą mieć ≥ 1 rok i < 30 lat w momencie rejestracji do badania.

Diagnoza Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nerwiaka zarodkowego lub zwojaka zarodkowego podtypu guzkowego potwierdzone histologicznie i/lub obecność komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym wydalaniem katecholamin w moczu.

Grupa ryzyka choroby Pacjenci muszą mieć nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka według klasyfikacji COG w momencie rejestracji do badania. Pacjenci, którzy początkowo byli uważani za niskie lub średnie ryzyko, ale później zostali przeklasyfikowani jako wysokie ryzyko, również kwalifikują się.

Odpowiedź na wcześniejszą terapię (zgodnie z definicjami INRC)

Pacjenci muszą spełniać przynajmniej JEDNO z poniższych kryteriów:

• Nawrót/progresja choroby po rozpoznaniu nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka w dowolnym momencie przed rekrutacją – niezależnie od odpowiedzi na terapię pierwszoliniową. (Uwaga: wyklucza to pacjentów początkowo uważanych za niskie lub średnie ryzyko, u których choroba postępowała do wysokiego ryzyka, ale nie doszło do progresji po rozpoznaniu nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka).
• Jeśli nie było wcześniejszej historii nawrotu/progresji choroby od rozpoznania nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka,
• Choroba oporna: Najlepsza ogólna odpowiedź to brak odpowiedzi/choroba stabilna od rozpoznania nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka ORAZ po co najmniej 4 cyklach terapii indukcyjnej.

• Choroba przetrwała: Najlepsza ogólna odpowiedź to niewielka odpowiedź od rozpoznania nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka ORAZ po co najmniej 4 cyklach terapii indukcyjnej:

  i. Jeśli pacjent z chorobą przetrwałą ma 3 lub więcej ognisk wychwytu MIBG (w tym wszystkie zmiany w tkankach miękkich i/lub kościach) LUB wynik Curie ≥ 3, to biopsja nie jest wymagana do kwalifikacji.

ii. Jeśli pacjent z chorobą przetrwałą ma tylko 1 lub 2 ogniska wychwytu MIBG (w tym wszystkie zmiany w tkankach miękkich i/lub kościach), to wymagane jest potwierdzenie biopsją nerwiaka zarodkowego i/lub zwojaka zarodkowego w co najmniej jednym ognisku wychwytu MIBG (szpik kostny, kość lub tkanka miękka) obecnym w momencie rejestracji. Zmiany w kościach i/lub tkankach miękkich mogą być poddane biopsji w dowolnym momencie przed rejestracją do badania, biopsja szpiku kostnego musi być wykonana w momencie rejestracji do badania.

Ogniska choroby: Wychwyt MIBG Pacjenci muszą mieć dowody wychwytu MIBG przez guz w ≥ 1 ognisku (kość lub tkanka miękka) w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania i po każdej interwencyjnej terapii. Zobacz kryteria wykluczenia.

Autologiczne komórki macierzyste krwi obwodowej (PBSC)

• Minimalna dawka komórek macierzystych krwi obwodowej to 1,5 x 10⁶ żywych komórek CD34+/kg. Pacjenci, którzy nie spełniają tego minimalnego wymogu dotyczącego dostępnych PBSC, nie kwalifikują się.
• Dopuszczalne są tylko komórki macierzyste nieoczyszczone, chyba że ośrodek ma oddzielną zgodę FDA na podawanie oczyszczonych komórek macierzystych.
• Dla pacjentów, których masa ciała przekracza idealną masę ciała (IBW) o więcej niż 20%, do obliczenia dawki PBSC można użyć skorygowanej masy ciała.47

Sprawność Pacjenci muszą mieć wynik w skali Lansky'ego (≤ 16 lat) lub Karnofsky'ego (> 16 lat) ≥ 50 Uwaga: Osoby, które nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, będą uznawane za chodzące w celu oceny sprawności.

Wcześniejsza terapia Pacjenci muszą w pełni wyzdrowieć z ostrych efektów toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed rejestracją do badania.

Wymagania dotyczące funkcji narządów

Funkcja hematologiczna:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria hematologiczne do włączenia, niezależnie od zajęcia szpiku kostnego przez chorobę:

1. ANC ≥ 750/µL (brak krótko działających czynników wzrostu hematopoezy ≤ 7 dni od pobrania krwi potwierdzającego kwalifikację i brak długo działających czynników wzrostu hematopoezy ≤ 14 dni od pobrania krwi potwierdzającego kwalifikację); oraz
2. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/µl, niezależność od transfuzji (brak transfuzji płytek krwi lub czynników wzrostu płytek ≤ 7 dni od pobrania krwi potwierdzającego kwalifikację).

Funkcja nerek a. Pacjenci muszą mieć prawidłową funkcję nerek określoną jako skorygowany wiekowo poziom kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 górnej granicy normy (ULN) dla wieku Funkcja wątroby

1. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x ULN dla wieku; oraz,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Należy zauważyć, że dla ALT górna granica normy dla wszystkich ośrodków jest zdefiniowana jako 45 U/L.

Funkcja ośrodkowego układu nerwowego (OUN):

1. Pacjenci z wywiadem choroby OUN opartej na miąższu lub oponach miękkich muszą nie mieć klinicznych lub radiologicznych dowodów aktywnej choroby OUN w momencie włączenia do badania.
2. Pacjenci z guzami podstawy czaszki z bezpośrednim rozprzestrzenianiem się do wnętrza czaszki kwalifikują się, pod warunkiem że nie ma objawów neurologicznych związanych ze zmianą.

Funkcja serca

1. Prawidłowa frakcja wyrzutowa (≥ 55%) udokumentowana za pomocą echokardiogramu lub oceny radionuklidowej MUGA LUB prawidłowy skrót frakcyjny (≥ 27%) udokumentowany za pomocą echokardiogramu.
2. Skonwertowany odstęp QT (QTcF) ≤ 480 ms. Funkcja płuc Brak dowodów na duszność spoczynkową, brak nietolerancji wysiłku lub zapotrzebowania na tlen. Funkcja rozrodcza

a. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym (pacjentki w wieku 10 lat i starsze bez udokumentowanej niewydolności jajników) muszą mieć ujemny wynik testu beta-HCG w surowicy lub moczu ≤ 7 dni przed rejestracją.

b. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym i zdolni do rozrodu muszą zgodzić się na stosowanie dwóch akceptowalnych metod antykoncepcji (tj. wkładki domacicznej, hormonalnej antykoncepcji, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) lub na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez czas trwania ich udziału w badaniu lub przez 3 miesiące po ostatniej dawce terapii zgodnej z protokołem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Kryteria wykluczenia:

Ciaża, karmienie piersią lub niechęć do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas badania nie będą uwzględniane w tym badaniu ze względu na ryzyko zdarzeń niepożądanych dotyczących płodu i działania teratogennego.

Pacjenci, którzy zdaniem badacza mogą nie być w stanie przestrzegać wymagań monitorowania bezpieczeństwa lub izolacji radiacyjnej badania.

Pacjenci z chorobą dowolnego głównego układu narządów, która mogłaby zagrozić ich zdolności do zniesienia terapii.

Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.

Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszy przeszczep narządu stałego.

Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej całkowitej napromieniania ciała.

Pacjenci poddawani hemodializie.

Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną infekcją. Pacjenci na długotrwałej terapii przeciwgrzybiczej nadal kwalifikują się, jeśli mają ujemne posiewy, są bezgorączkowi i spełniają inne kryteria funkcji narządów.

Znana historia aktywnego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych lub podejrzeń.

Pacjenci z historią konieczności trwałego zaprzestania terapii przeciwciałem anty-GD2, GM-CSF lub worynostatem z powodu toksyczności nie kwalifikują się.

Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej MIBG w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-GD2 i/lub inhibitorem deacetylazy histonowej

Maksymalna całkowita dopuszczalna dawka 131I-MIBG, która może być podana zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi, musi wynosić co najmniej 90% obliczonej lub protokołowej maksymalnej dawki 131I-MIBG, w przeciwnym razie pacjent nie kwalifikuje się.

Pacjenci z historią zakrzepicy żył głębokich, która nie była związana z obecnością cewnika żylnego centralnego.

Pacjent odmawia udziału w NANT 2004-05, badaniu biologicznym NANT.

Pacjenci z dowodami aktywnej choroby niepochłaniającej MIBG; pacjenci z wcześniej leczoną i stabilną chorobą, która nie pochłania MIBG, nadal kwalifikują się.

Pacjenci, u których najlepsza odpowiedź po poprzedniej terapii MIBG była progresją choroby.

Pacjenci z łączną dożywotnią dawką 131I-MIBG większą niż 20 mCi/kg.