NANT 2021-02: Randomisierte MIBG mit Vorinostat/Dinutuximab/Vorinostat + Dinutuximab

Einschlusskriterien:

Alter: Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung ≥ 1 Jahr und < 30 Jahre alt sein.

Diagnose: Patienten müssen entweder durch histologische Verifizierung von Neuroblastom und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Urinkatecholaminen eine Diagnose von Neuroblastom oder Ganglioneuroblastom nodulärer Subtyp haben.

Risikogruppe der Erkrankung: Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung laut COG-Risikoklassifikation ein Hochrisiko-Neuroblastom haben. Patienten, die zunächst als niedriges oder mittleres Risiko eingestuft wurden, aber später als Hochrisiko neu klassifiziert wurden, sind ebenfalls berechtigt.

Ansprechen auf Vorbehandlung (unter Verwendung der INRC-Definitionen)

Patienten müssen mindestens EINES der folgenden Kriterien erfüllen:

• Rezidivierende/progressive Erkrankung nach der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Einschreibung – unabhängig vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie. (Hinweis: Dies schließt Patienten aus, die zunächst als niedriges oder mittleres Risiko eingestuft wurden, die zu einer Hochrisiko-Erkrankung fortschritten, aber nach der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms nicht progredient waren).
• Wenn keine Vorgeschichte von rezidivierender/progressiver Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms,
• Refraktäre Erkrankung: Ein bestes Gesamtansprechen von keinem Ansprechen/Stabiler Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms UND nach mindestens 4 Zyklen einer Induktionstherapie.

• Persistierende Erkrankung: Ein bestes Gesamtansprechen von geringem Ansprechen seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms UND nach mindestens 4 Zyklen einer Induktionstherapie:

  i. Wenn ein Patient mit persistierender Erkrankung 3 oder mehr MIBG-positive Stellen (einschließlich aller Weichteil- und/oder Knochenläsionen) ODER einen Curie-Score von ≥ 3 hat, ist für die Berechtigung keine Biopsie erforderlich.

ii. Wenn ein Patient mit persistierender Erkrankung nur 1 oder 2 MIBG-positive Stellen (einschließlich aller Weichteil- und/oder Knochenläsionen) hat, ist eine Biopsiebestätigung von Neuroblastom und/oder Ganglioneuroblastom in mindestens einer MIBG-positiven Stelle (Knochenmark, Knochen oder Weichteilgewebe), die zum Zeitpunkt der Registrierung vorhanden ist, erforderlich. Knochen- und/oder Weichteilläsionen können zu jedem Zeitpunkt vor der Studieneinschreibung biopsiert werden, Knochenmark muss zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung entnommen werden.

Krankheitsstellen: MIBG-Aufnahme: Patienten müssen innerhalb von 21 Tagen vor Studieneintritt und nachfolgend zu jeder intervenierenden Therapie einen Nachweis von MIBG-Aufnahme in den Tumor an ≥ 1 Stelle (Knochen oder Weichteilgewebe) haben. Siehe Ausschlusskriterien.

Autologe periphere Blutstammzellen (PBSC)

• Die Mindestdosis für periphere Blutstammzellen beträgt 1,5 x 10^6 lebensfähige CD34+ Zellen/kg. Patienten, die diese Mindestanforderung für verfügbare PBSCs nicht erfüllen, sind nicht berechtigt.
• Nur nicht-aufgereinigte Stammzellen sind erlaubt, es sei denn, ein Zentrum hat eine separate FDA-Zulassung für die Infusion von aufgereinigten Stammzellen.
• Für Patienten, deren Körpergewicht das Idealgewicht (IBW) um mehr als 20% übersteigt, kann das angepasste Körpergewicht für die Berechnung der PBSC-Dosis verwendet werden.

Leistungsfähigkeit: Patienten müssen einen Lansky-Score (≤ 16 Jahre) oder Karnofsky-Score (> 16 Jahre) von ≥ 50 haben. Hinweis: Probanden, die aufgrund von Lähmungen nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung des Leistungsscores als gehfähig betrachtet.

Vorbehandlung: Patienten müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapie-, Immuntherapie- oder Strahlentherapie vor der Studieneinschreibung vollständig erholt haben.

Organfunktionsanforderungen

Hämatologische Funktion:

Patienten müssen unabhängig von der Knochenmarkbeteiligung die folgenden hämatologischen Kriterien für die Einschreibung erfüllen:

1. ANC ≥750/µL (keine kurz wirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren ≤ 7 Tage vor der Blutentnahme, die die Berechtigung dokumentiert, und keine lang wirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren ≤ 14 Tage vor der Blutentnahme, die die Berechtigung dokumentiert); und
2. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µl, transfusionsunabhängig (keine Thrombozytentransfusionen oder Thrombozytenwachstumsfaktoren ≤ 7 Tage vor der Blutentnahme, die die Berechtigung dokumentiert).

Nierenfunktion: a. Patienten müssen eine ausreichende Nierenfunktion haben, definiert als altersangepasstes Serumkreatinin ≤ 1,5-facher oberer Grenzwert (ULN) für das Alter. Leberfunktion

1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN für das Alter; und,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Hinweis: Für ALT ist die obere Normgrenze für alle Standorte als 45 U/L definiert.

Zentralnervensystem (ZNS)-Funktion:

1. Patienten mit einer Vorgeschichte von intraparenchymalen oder leptomeningealen ZNS-Erkrankungen müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung keine klinischen oder radiologischen Hinweise auf eine aktive ZNS-Erkrankung haben.
2. Patienten mit Schädelbasis-Tumoren mit direkter intrakranieller Ausdehnung sind berechtigt, solange keine neurologischen Zeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der Läsion bestehen.

Herzfunktion

1. Normale Ejektionsfraktion (≥ 55%), dokumentiert durch entweder Echokardiogramm oder Radionuklid-MUGA-Auswertung ODER normale fraktionelle Verkürzung (≥ 27%), dokumentiert durch Echokardiogramm.
2. Korrigiertes QT (QTcF)-Intervall ≤ 480 msec. Lungenfunktion: Keine Hinweise auf Dyspnoe in Ruhe, keine Belastungsintoleranz oder Sauerstoffbedarf. Reproduktionsfunktion

a. Alle Frauen im gebärfähigen Alter (weibliche Patienten ab 10 Jahren ohne dokumentiertes Ovarialversagen) müssen innerhalb von ≤ 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Beta-HCG-Test haben.

b. Männliche und weibliche Probanden im reproduktiven Alter und mit gebärfähigem Potenzial müssen zustimmen, zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung zu verwenden (z.B. Intrauterinpessar, hormonelle Kontrazeption, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Enthaltsamkeit) oder während ihrer Teilnahme an der Studie oder für 3 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie, je nachdem, was länger ist, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

Schwangerschaft, Stillzeit oder Unwilligkeit, während der Studie wirksame Verhütungsmittel zu verwenden, werden aufgrund der Risiken von fetalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen nicht in diese Studie aufgenommen.

Patienten, die nach Meinung des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungs- oder Strahlungsisolationsanforderungen der Studie einzuhalten.

Patienten mit Erkrankungen eines wichtigen Organsystems, die ihre Fähigkeit, die Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden.

Patienten dürfen keine vorherige allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.

Patienten, die eine vorherige Transplantation fester Organe erhalten haben.

Patienten dürfen keine vorherige Ganzkörperbestrahlung erhalten haben.

Patienten, die sich in Hämodialyse befinden.

Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion. Patienten mit längerer Antimykotika-Therapie sind weiterhin berechtigt, wenn sie kulturell negativ sind, fieberfrei sind und andere Organfunktionskriterien erfüllen.

Bekannte Vorgeschichte von aktiver HIV-Infektion, Hepatitis B oder Hepatitis C. Testung ist bei Fehlen klinischer Befunde oder Verdachts nicht erforderlich.

Patienten mit einer Vorgeschichte, bei der eine Anti-GD2-Antikörpertherapie, GM-CSF oder Vorinostat aufgrund von Toxizität dauerhaft abgesetzt werden musste, sind nicht berechtigt.

Patienten, die zuvor MIBG in Kombination mit Anti-GD2 monoklonalen Antikörpern und/oder Histondeacetylase-Inhibitoren erhalten haben.

Die maximal zulässige Gesamtdosis von 131I-MIBG, die gemäß institutionellen Richtlinien verabreicht werden darf, muss mindestens 90% der berechneten oder Protokoll-maximalen 131I-MIBG-Dosis betragen, sonst ist der Patient nicht berechtigt.

Patienten mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, die nicht mit dem Vorhandensein eines zentralvenösen Katheters assoziiert war.

Patient lehnt die Teilnahme an NANT 2004-05, der NANT-Biologiestudie, ab.

Patienten mit Hinweisen auf aktive MIBG-negative Erkrankung; Patienten mit zuvor behandelter und stabiler Erkrankung, die nicht MIBG-positiv ist, sind weiterhin berechtigt.

Patienten, deren bestes Ansprechen nach vorheriger MIBG-Therapie progressive Erkrankung war.

Patienten mit einer kumulativen Lebenszeitdosis von 131I-MIBG von mehr als 20 mCi/kg.