Chemioterapia połączona z radioterapią dla nowo zdiagnozowanego OUN AT/RT

CELE:

Podstawowy

• Określenie skuteczności intensywnej ogólnoustrojowej i dokanałowej chemioterapii i radioterapii pod względem przeżycia przyśrodkowego u dzieci z nowo rozpoznanymi atypowymi guzami teratoidalnymi/rabdoidalnymi ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z wynikami historycznymi z wcześniejszych badań.

Wtórny

• Określ profil toksyczności i tolerancję tego schematu u tych pacjentów.
• Określ chemiowrażliwość guzów tych pacjentów za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) po próbie maksymalnej resekcji chirurgicznej po 2 kursach tego schematu.
• Określ wartość predykcyjną mutacji genu INI-1 w określaniu rokowania, porównując próbki guza od pacjentów z i bez tej mutacji leczonych tym schematem.

PROJEKT STATYSTYCZNY: Był to projekt jednoramienny oceniający medianę przeżycia całkowitego. Wybrany historyczny szacunek kontrolny wynoszący 7 miesięcy oparto na 2 dużych, wieloinstytucjonalnych badaniach w podobnych warunkach, a alternatywny okres 20,5 miesiąca oparty na badaniu pilotażowym DFCI. Istniała 90% moc do wykrycia tej poprawy przy założeniu jednostronnego 0,10 alfa i 17 kwalifikujących się pacjentów. Wielkość próby (n=20 pacjentów) została zawyżona do oczekiwanego 10-15% niekwalifikującego się wskaźnika.

LECZENIE: Chemioterapia indukcyjna musiała zostać rozpoczęta w ciągu 50 dni od ostatecznej operacji.

• Ośrodkowy układ nerwowy (OUN)/terapia dokanałowa: Wszyscy pacjenci z chorobą M0 otrzymują potrójną chemioterapię dokanałową (IT) składającą się z metotreksatu (MTX), cytarabiny i hydrokortyzonu w 1. dniu tygodni 1, 2, 4, 7, 13, 19, 27 , 33, 39, 45 i 51, a następnie doustna lub dożylna (IV) leukoworyna wapniowa podana 24 godziny po każdej dawce MTX. Pacjenci z początkowo dodatnim wynikiem badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego (M+) otrzymują co tydzień potrójną chemioterapię IT, aż 2 kolejne próbki płynu mózgowo-rdzeniowego będą ujemne na obecność komórek złośliwych.
• Terapia indukcyjna przed napromieniowaniem (tygodnie 1-6): Pacjenci otrzymują winkrystynę dożylnie w dniu 1 tygodni 1-6; cisplatyna IV przez 8 godzin w dniu 1 i doksorubicyna IV w sposób ciągły przez 48 godzin, począwszy od dnia 2 tygodnia 1 i 4; cyklofosfamid IV w sposób ciągły przez 72 godziny, począwszy od dnia 2 tygodnia 1; etopozyd IV przez 1 godzinę w dniach 1-3 tygodnia 4; i filgrastym (G-CSF) podskórnie (SC) rozpoczynając w 6. dniu 1. tygodnia i 4. dniu 4. tygodnia i kontynuując do czasu powrotu liczby krwinek.
• Chemioradioterapia indukcyjna (tygodnie 7-12): Pacjenci otrzymują winkrystynę dożylnie w dniu 1 tygodnia 7-12; cisplatyna IV przez 8 godzin w dniu 1, cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniu 2, etopozyd IV przez 1 godzinę w dniach 1-3 tygodni 7 i 10; i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) podskórnie (SC) codziennie począwszy od dnia 4 tygodni 7 i 10 i kontynuując aż do powrotu morfologii krwi. Chorzy z chorobą M0 oraz chorzy do 3 roku życia z chorobą M+ poddawani są radioterapii guza pierwotnego codziennie w tygodniach 7-12. Pacjenci w wieku 3 lat i starsi z chorobą M+ poddawani są napromienianiu czaszkowo-rdzeniowemu (CSI) codziennie w tygodniach 7-12, aż do uzyskania ujemnego wyniku cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).
• Terapia indukcyjna po radioterapii (tygodnie 13-18): Pacjenci otrzymują winkrystynę dożylnie w 1. dniu tygodnia 13. i 16.; doksorubicyna i cyklofosfamid jak w terapii indukcyjnej przed napromieniowaniem, począwszy od 1. dnia 13. tygodnia; cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniach 1-3 tygodnia 16; daktynomycyna IV w dniach 1-5 tygodnia 16; i G-CSF SC codziennie począwszy od dnia 6 tygodnia 13 i 16 i kontynuując aż do powrotu liczby krwinek.
• Chemioterapia podtrzymująca (tygodnie 19-42): Pacjenci otrzymują winkrystynę dożylnie w 1. dniu tygodni 27, 33 i 39 oraz w dniach 1 i 5 tygodni 30, 36 i 42; doksorubicyna i cyklofosfamid jak przy indukcji przed napromieniowaniem, począwszy od dnia 1 tygodnia 27 i 33; doksorubicyna IV przez 15 minut i deksrazoksan (DX) IV przez 15 minut w dniach 1 i 2 tygodnia 39; cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniach 1-3 tygodni 30, 36, 39 i 42; daktynomycyna IV w dniach 1-5 tygodni 30, 36 i 42 oraz w dniu 1 tygodni 19 i 23; doustny temozolomid w dniach 1-5 tygodni 19 i 23; i G-CSF SC codziennie począwszy od dnia 6 tygodnia 19, 23, 30, 36 i 42, dnia 5 tygodnia 27 i 33 oraz dnia 4 tygodnia 39 i kontynuując aż do powrotu liczby krwinek.
• Terapia kontynuacyjna doksorubicyną (dla pacjentów niepoddawanych CSI i radioterapii śródpiersia) (tygodnie 45-51): Pacjenci otrzymują winkrystynę dożylnie w 1. dniu tygodnia 45, 48 i 51 oraz w dniu 5 tygodnia 48; doksorubicyna IV przez 15 minut i DX IV przez 15 minut w dniach 1 i 2 tygodnia 45 i 51; cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniach 1-3 tygodni 45, 48 i 51; daktynomycyna IV w dniach 1-5 tygodnia 48; i G-CSF SC codziennie, począwszy od dnia 4 tygodnia 45 i 51 oraz dnia 6 tygodnia 48 i kontynuując aż do powrotu liczby krwinek.
• Kontynuacja terapii bez doksorubicyny (dla pacjentów otrzymujących CSI lub radioterapię śródpiersia) (tygodnie 45-51): Pacjenci otrzymują cyklofosfamid i G-CSF jak w terapii kontynuacyjnej doksorubicyną; winkrystyna IV w dniach 1 i 5 tygodni 45, 48 i 51; i daktynomycyna IV w dniach 1-5 tygodni 45, 48 i 51.

Leczenie jest kontynuowane przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.