Quimioterapia combinada com radioterapia para diagnóstico recente de AT/RT do SNC

OBJETIVOS:

primário

• Determinar a eficácia da quimioterapia e radioterapia sistêmica e intratecal intensiva, em termos de sobrevida média, em crianças com tumores teratóides/rabdóides atípicos do sistema nervoso central recém-diagnosticados em comparação com resultados históricos de estudos anteriores.

Secundário

• Determine o perfil de toxicidade e tolerabilidade deste regime nestes pacientes.
• Determinar a quimiossensibilidade dos tumores desses pacientes por ressonância magnética (MRI) após uma tentativa de ressecção cirúrgica máxima após 2 cursos deste regime.
• Determine o valor preditivo da mutação do gene INI-1 na determinação do prognóstico comparando amostras de tumor de pacientes com vs sem esta mutação tratados com este regime.

PROJETO ESTATÍSTICO: Este foi um projeto de braço único avaliando a sobrevida global mediana. A estimativa de controle histórico escolhida de 7 meses foi baseada em 2 grandes estudos multi-institucionais em um cenário semelhante e a alternativa de 20,5 meses baseada em um estudo piloto DFCI. Houve 90% de poder para detectar essa melhora assumindo alfa 0,10 unilateral e 17 pacientes elegíveis. O tamanho da amostra (n=20 pacientes) foi aumentado para uma taxa de inelegibilidade esperada de 10-15%.

TRATAMENTO: A quimioterapia de indução deveria ser iniciada dentro de 50 dias da cirurgia mais definitiva.

• Sistema Nervoso Central (SNC)/terapia intratecal: Todos os pacientes com doença M0 recebem quimioterapia intratecal (IT) tripla compreendendo metotrexato (MTX), citarabina e hidrocortisona no dia 1 das semanas 1, 2, 4, 7, 13, 19, 27 , 33, 39, 45 e 51 seguido de leucovorina cálcica oral ou intravenosa (IV) administrada 24 horas após cada dose de MTX. Pacientes com citologia do líquido cefalorraquidiano (LCR) inicialmente positiva (M+) recebem quimioterapia IT tripla semanalmente até que 2 amostras consecutivas de LCR sejam negativas para células malignas.
• Terapia de indução pré-irradiação (semanas 1-6): Os pacientes recebem vincristina IV no dia 1 das semanas 1-6; cisplatina IV durante 8 horas no dia 1 e doxorrubicina IV continuamente durante 48 horas começando no dia 2 das semanas 1 e 4; ciclofosfamida IV continuamente durante 72 horas começando no dia 2 da semana 1; etoposido IV durante 1 hora nos dias 1-3 da semana 4; e filgrastim (G-CSF) por via subcutânea (SC) começando no dia 6 da semana 1 e no dia 4 da semana 4 e continuando até a recuperação das contagens sanguíneas.
• Quimiorradioterapia de indução (semanas 7-12): Os pacientes recebem vincristina IV no dia 1 das semanas 7-12; cisplatina IV durante 8 horas no dia 1, ciclofosfamida IV durante 1 hora no dia 2, etoposido IV durante 1 hora nos dias 1-3 das semanas 7 e 10; e fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) subcutâneo (SC) diariamente, começando no dia 4 das semanas 7 e 10 e continuando até que as contagens sanguíneas se recuperem. Pacientes com doença M0 e pacientes com menos de 3 anos de idade com doença M+ são submetidos a radioterapia para o tumor primário diariamente nas semanas 7-12. Pacientes com 3 anos de idade ou mais com doença M+ passam por irradiação cranioespinal (CSI) diariamente nas semanas 7-12 até que a citologia negativa do líquido cefalorraquidiano (LCR) seja alcançada.
• Terapia de indução pós-radiação (semanas 13-18): Os pacientes recebem vincristina IV no dia 1 das semanas 13 e 16; doxorrubicina e ciclofosfamida como na terapia de indução pré-irradiação começando no dia 1 da semana 13; ciclofosfamida IV durante 1 hora nos dias 1-3 da semana 16; dactinomicina IV nos dias 1-5 da semana 16; e G-CSF SC diariamente começando no dia 6 das semanas 13 e 16 e continuando até a recuperação das contagens sanguíneas.
• Quimioterapia de manutenção (semanas 19-42): Os pacientes recebem vincristina IV no dia 1 das semanas 27, 33 e 39 e nos dias 1 e 5 das semanas 30, 36 e 42; doxorrubicina e ciclofosfamida como na indução pré-irradiação começando no dia 1 das semanas 27 e 33; doxorrubicina IV durante 15 minutos e dexrazoxane (DX) IV durante 15 minutos nos dias 1 e 2 da semana 39; ciclofosfamida IV durante 1 hora nos dias 1-3 das semanas 30, 36, 39 e 42; dactinomicina IV nos dias 1-5 das semanas 30, 36 e 42 e no dia 1 das semanas 19 e 23; temozolomida oral nos dias 1-5 das semanas 19 e 23; e G-CSF SC diariamente começando no dia 6 das semanas 19, 23, 30, 36 e 42, dia 5 das semanas 27 e 33 e dia 4 da semana 39 e continuando até a recuperação das contagens sanguíneas.
• Terapia de continuação com doxorrubicina (para pacientes que não recebem CSI e radioterapia mediastinal) (semanas 45-51): Os pacientes recebem vincristina IV no dia 1 das semanas 45, 48 e 51 e no dia 5 da semana 48; doxorrubicina IV durante 15 minutos e DX IV durante 15 minutos nos dias 1 e 2 das semanas 45 e 51; ciclofosfamida IV durante 1 hora nos dias 1-3 das semanas 45, 48 e 51; dactinomicina IV nos dias 1-5 da semana 48; e G-CSF SC diariamente começando no dia 4 das semanas 45 e 51 e no dia 6 da semana 48 e continuando até a recuperação das contagens sanguíneas.
• Terapia de continuação sem doxorrubicina (para pacientes recebendo CSI ou radioterapia mediastinal) (semanas 45-51): Os pacientes recebem ciclofosfamida e G-CSF como na terapia de continuação com doxorrubicina; vincristina IV nos dias 1 e 5 das semanas 45, 48 e 51; e dactinomicina IV nos dias 1-5 das semanas 45, 48 e 51.

O tratamento continua na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.