Chemioterapia combinata con radioterapia per AT / RT del SNC di nuova diagnosi

OBIETTIVI:

Primario

• Determinare l'efficacia della chemioterapia e radioterapia sistemica e intratecale intensiva, in termini di sopravvivenza media, nei bambini con tumori teratoidi/rabdoidi atipici del sistema nervoso centrale di nuova diagnosi rispetto ai risultati storici di studi precedenti.

Secondario

• Determinare il profilo di tossicità e la tollerabilità di questo regime in questi pazienti.
• Determinare la chemiosensibilità dei tumori di questi pazienti mediante risonanza magnetica (MRI) dopo un tentativo di massima resezione chirurgica dopo 2 cicli di questo regime.
• Determinare il valore predittivo della mutazione del gene INI-1 nel determinare la prognosi confrontando i campioni tumorali di pazienti con vs senza questa mutazione trattati con questo regime.

DISEGNO STATISTICO: Questo era un disegno a braccio singolo che valutava la sopravvivenza globale mediana. La stima di controllo storica scelta di 7 mesi era basata su 2 ampi studi multiistituzionali in un contesto simile e l'alternativa di 20,5 mesi basata su uno studio pilota DFCI. C'era una potenza del 90% per rilevare questo miglioramento ipotizzando 0,10 alfa unilaterale e 17 pazienti idonei. La dimensione del campione (n=20 pazienti) è stata gonfiata per il tasso di non ammissibili previsto del 10-15%.

TRATTAMENTO: la chemioterapia di induzione doveva essere iniziata entro 50 giorni dall'intervento più definitivo.

• Sistema nervoso centrale (SNC)/terapia intratecale: tutti i pazienti con malattia M0 ricevono una tripla chemioterapia intratecale (IT) comprendente metotrexato (MTX), citarabina e idrocortisone il giorno 1 delle settimane 1, 2, 4, 7, 13, 19, 27 , 33, 39, 45 e 51 seguito da leucovorin calcio per via orale o endovenosa (IV) somministrato 24 ore dopo ciascuna dose di MTX. I pazienti con citologia del liquido cerebrospinale (CSF) inizialmente positiva (M+) ricevono una tripla chemioterapia IT ogni settimana fino a quando 2 campioni consecutivi di CSF non risultano negativi per le cellule maligne.
• Terapia di induzione pre-irradiazione (settimane 1-6): i pazienti ricevono vincristina IV il giorno 1 delle settimane 1-6; cisplatino EV per 8 ore il giorno 1 e doxorubicina EV continuativamente per 48 ore a partire dal giorno 2 delle settimane 1 e 4; ciclofosfamide IV ininterrottamente per 72 ore a partire dal giorno 2 della settimana 1; etoposide IV oltre 1 ora nei giorni 1-3 della settimana 4; e filgrastim (G-CSF) per via sottocutanea (SC) a partire dal giorno 6 della settimana 1 e dal giorno 4 della settimana 4 e continuando fino al ripristino della conta ematica.
• Chemioradioterapia di induzione (settimane 7-12): i pazienti ricevono vincristina IV il giorno 1 delle settimane 7-12; cisplatino IV per 8 ore il giorno 1, ciclofosfamide IV per 1 ora il giorno 2, etoposide IV per 1 ora nei giorni 1-3 delle settimane 7 e 10; e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) sottocutaneo (SC) ogni giorno a partire dal giorno 4 delle settimane 7 e 10 e continuando fino al ripristino della conta ematica. I pazienti con malattia M0 e i pazienti di età inferiore a 3 anni con malattia M+ vengono sottoposti quotidianamente a radioterapia del tumore primario nelle settimane 7-12. I pazienti di età pari o superiore a 3 anni con malattia M+ vengono sottoposti giornalmente a irradiazione craniospinale (CSI) nelle settimane 7-12 fino al raggiungimento della citologia negativa del liquido cerebrospinale (CSF).
• Terapia di induzione post-radiazione (settimane 13-18): i pazienti ricevono vincristina IV il giorno 1 delle settimane 13 e 16; doxorubicina e ciclofosfamide come nella terapia di induzione pre-irradiazione a partire dal giorno 1 della settimana 13; ciclofosfamide IV in 1 ora nei giorni 1-3 della settimana 16; dactinomicina IV nei giorni 1-5 della settimana 16; e G-CSF SC ogni giorno a partire dal giorno 6 delle settimane 13 e 16 e continuando fino al ripristino della conta ematica.
• Chemioterapia di mantenimento (settimane 19-42): i pazienti ricevono vincristina IV il giorno 1 delle settimane 27, 33 e 39 e i giorni 1 e 5 delle settimane 30, 36 e 42; doxorubicina e ciclofosfamide come nell'induzione pre-irradiazione a partire dal giorno 1 delle settimane 27 e 33; doxorubicina EV in 15 minuti e dexrazoxano (DX) EV in 15 minuti nei giorni 1 e 2 della settimana 39; ciclofosfamide EV in 1 ora nei giorni 1-3 delle settimane 30, 36, 39 e 42; dactinomicina IV nei giorni 1-5 delle settimane 30, 36 e 42 e il giorno 1 delle settimane 19 e 23; temozolomide orale nei giorni 1-5 delle settimane 19 e 23; e G-CSF SC giornalmente a partire dal giorno 6 delle settimane 19, 23, 30, 36 e 42, dal giorno 5 delle settimane 27 e 33 e dal giorno 4 della settimana 39 e continuando fino al ripristino della conta ematica.
• Continuazione della terapia con doxorubicina (per i pazienti che non ricevono CSI e radioterapia mediastinica) (settimane 45-51): i pazienti ricevono vincristina EV il giorno 1 delle settimane 45, 48 e 51 e il giorno 5 della settimana 48; doxorubicina IV oltre 15 minuti e DX IV oltre 15 minuti nei giorni 1 e 2 delle settimane 45 e 51; ciclofosfamide EV in 1 ora nei giorni 1-3 delle settimane 45, 48 e 51; dactinomicina IV nei giorni 1-5 della settimana 48; e G-CSF SC giornalmente a partire dal giorno 4 delle settimane 45 e 51 e dal giorno 6 della settimana 48 e continuando fino al ripristino della conta ematica.
• Terapia di continuazione senza doxorubicina (per i pazienti che ricevono CSI o radioterapia mediastinica) (settimane 45-51): i pazienti ricevono ciclofosfamide e G-CSF come nella terapia di continuazione con doxorubicina; vincristina IV nei giorni 1 e 5 delle settimane 45, 48 e 51; e dactinomicina IV nei giorni 1-5 delle settimane 45, 48 e 51.

Il trattamento continua in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.