Naprzemienna terapia talidomidem i lenalidomidem plus rytuksymab (ThRiL) jako leczenie wstępne u pacjentów z PBL (ThRiL)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone rozpoznanie PBL lub SLL na podstawie standardowych kryteriów przedstawionych w aktualizacji IWCLL z 1996 r. Kryteria Grupy Roboczej NCI dla CLL:

a) Obecność jednego z poniższych:

1. co najmniej 5 x 10^9 limfocytów B/l we krwi obwodowej przez co najmniej 3 miesiące. Pacjenci z limfocytozą B będą charakteryzowani jako CLL, podczas gdy ci bez będą charakteryzowani jako SLL

2. obecność limfadenopatii wynikającej z nacieku limfocytami o fenotypie PBL

3. naciek szpiku kostnego limfocytami o fenotypie PBL

b) Limfocyty o wyglądzie morfologicznym małych, dojrzałych limfocytów, z mniej lub równym 55% prolimfocytów (krew lub szpik kostny)

c) Fenotyp komórkowy charakteryzujący się:

1. koekspresja antygenów powierzchniowych CD5, CD20 i CD23
2. klonalna ekspresja łańcucha lekkiego kappa lub lambda
3. słaba ekspresja immunoglobulin powierzchniowych

2. Brak wcześniejszego leczenia PBL, w tym leczenia chorób autoimmunologicznych, które rozwinęły się od czasu wstępnego rozpoznania PBL.

3. Aktywna choroba wymagająca leczenia zgodnie z definicją IWCLL Aktualizacja wytycznych NCIWG z 1996 r.:

1. Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się postępującym pogorszeniem niedokrwistości i/lub małopłytkowości
2. Masywna, postępująca lub objawowa splenomegalia
3. Masywna, postępująca lub objawowa limfadenopatia
4. Postępująca limfocytoza ze wzrostem o ponad 50 procent w okresie 2 miesięcy lub czasem podwojenia limfocytów krótszym niż 6 miesięcy.
5. Niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na kortykosteroidy lub inne standardowe leczenie

6. Obecność objawów związanych z chorobą: niezamierzona utrata masy ciała o więcej niż 10 procent w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, znaczne zmęczenie, gorączka powyżej 100,5 F lub 38,0 C przez 2 lub więcej tygodni bez objawów infekcji, nocne poty trwające dłużej niż 1 miesiąc bez objawów infekcja.

   4. Zapoznać się i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody.

   5. Wiek co najmniej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.

   6. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

   7. Stan sprawności ECOG najwyżej 2 na początku badania.

   8. Wyniki badań laboratoryjnych w zakresie:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów co najmniej 1000/mm³
   • Liczba płytek krwi co najmniej 50 000/mm³
   • Klirens kreatyniny co najmniej 30 ml/min według wzoru Cockrofta-Gaulta. Pacjenci z wyjściowym klirensem kreatyniny większym niż 30 i mniejszym niż 60 ml/min otrzymają początkową dawkę lenalidomidu 5 mg doustnie co drugi dzień zgodnie z ustalonym schematem. Pacjenci z wyjściowym klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min otrzymają początkową dawkę lenalidomidu 5 mg doustnie na dobę zgodnie z ustalonym schematem.
   • Bilirubina całkowita co najwyżej 1,5-krotności GGN, chyba że nieprawidłowość jest wynikiem choroby Gilberta lub PBL.

   • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) najwyżej 3 x GGN (lub najwyżej 5 x GGN, jeśli z powodu PBL)

     9. Choroba wolna od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez co najmniej 2 lata, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka „in situ” szyjki macicy lub piersi.

     10. Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowych Revlimid REMS i S.T.E.P.S. ( P-TAP: Protocol Therapy Assistance Program) oraz być chętnym i zdolnym do przestrzegania wymagań Revlimid REMS i S.T.E.P.S.

     11. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10-14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia i ponownie w ciągu 24 godzin przed pierwsza dawka lenalidomidu ORAZ talidomidu. FCBP musi albo zobowiązać się do kontynuowania abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć DWIE dopuszczalne metody antykoncepcji, jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania lenalidomidu i/lub talidomidu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami programu Revlimid REMS . Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię. Przynajmniej raz na 28 dni wszystkie pacjentki muszą być informowane o środkach ostrożności związanych z ciążą i ryzyku narażenia płodu.

     12. Zdolny do przyjmowania aspiryny w dawce 81 lub 325 mg dziennie jako profilaktycznego antykoagulacji, chyba że jest już leczony antykoagulacją terapeutyczną. Pacjenci nietolerujący ASA mogą stosować kumadynę lub heparynę drobnocząsteczkową.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Każdy poważny stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które uniemożliwiają podmiotowi wyrażenie świadomej zgody.
   2. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu, lub utrudnia interpretację danych z badania.
   3. Dowód laboratoryjnej TLS przez Cairo-Bishop Definicja zespołu rozpadu guza. Pacjenci mogą zostać włączeni po skorygowaniu nieprawidłowości elektrolitowych.
   4. Jednoczesne stosowanie innych środków przeciwnowotworowych lub terapii.
   5. Wcześniejsze leczenie talidomidem lub lenalidomidem.
   6. Aktywna ciężka infekcja niekontrolowana antybiotykami.
   7. Niedokrwistość autoimmunohemolityczna lub małopłytkowość wymagająca leczenia.
   8. Znany pozytywny wynik na obecność wirusa HIV
   9. Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B, zdefiniowana jako dodatni wynik testu PCR na obecność HepBsAg lub DNA wirusa Hep B lub zapalenie wątroby typu C
   10. Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa większa niż stopień 2
   11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. (Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas przyjmowania lenalidomidu i/lub talidomidu).