Rozuwastatyna w celu wywołania ustąpienia stanu przedrzucawkowego w ciężkim PET do 48 godzin po porodzie

Stan przedrzucawkowy jest zaburzeniem charakteryzującym się rozległą dysfunkcją śródbłonka naczyniowego i skurczem naczyń, które pojawia się po 20 tygodniu ciąży i może ujawnić się dopiero 4-6 tygodni po porodzie. Klinicznie definiuje się ją jako ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg i rozkurczowe ≥90 mmHg stwierdzone po raz pierwszy po 20 tygodniu ciąży wraz z białkomoczem >300 mg/24 godziny.

Globalną częstość występowania stanu przedrzucawkowego szacuje się na 5-14% wszystkich ciąż. Stan przedrzucawkowy dotyka około 6-8% wszystkich ciąż na całym świecie. Stan przedrzucawkowy dotyka 3-5% wszystkich ciąż po raz pierwszy, ale wczesny ciężki stan przedrzucawkowy występuje tylko u 1:200 ciąż.

Istotnymi czynnikami ryzyka stanu przedrzucawkowego są: nieródka, wiek >40 lat, rasa czarna, wywiad rodzinny, przewlekła choroba nerek, przewlekłe nadciśnienie, zespół antyfosfolipidowy, cukrzyca, ciąża mnoga i wysoki wskaźnik masy ciała.

Łagodny stan przedrzucawkowy definiuje się jako obecność nadciśnienia tętniczego (BP ≥140/90 mm Hg) w 2 przypadkach, w odstępie co najmniej 6 godzin, ale bez cech uszkodzenia narządu końcowego.

Ciężki stan przedrzucawkowy definiuje się jako obecność 1 z następujących objawów towarzyszących stanowi stanu przedrzucawkowego:

znaczne podwyższenie ciśnienia krwi (>160/110 mmHg), ciężki białkomocz (>5 g/24 godziny) lub objawy dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego (bóle głowy, niewyraźne widzenie, drgawki, śpiączka), zaburzenia czynności nerek (skąpomocz lub kreatyniny > 1,5 mg/dl), obrzęk płuc, uszkodzenie komórek wątrobowych (AlAT > 2-krotnie powyżej górnej granicy normy), zaburzenia hematologiczne (liczba płytek krwi < 100 000/l lub DIC) lub zaburzenia łożyska (małowodzie lub ciężkie ograniczenie wzrostu wewnątrzmacicznego) . Zespół HELLP (hemoliza, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, niski poziom płytek krwi) jest specjalną podgrupą ciężkiego stanu przedrzucawkowego i jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności.

Rzucawka jest definiowana jako napady padaczkowe, których nie można przypisać innym przyczynom u kobiety ze stanem przedrzucawkowym.

Optymalne postępowanie z kobietą ze stanem przedrzucawkowym zależy od wieku ciążowego i ciężkości choroby. Pacjentki z łagodnym stanem przedrzucawkowym są często indukowane po 37 tygodniu ciąży. Wcześniej niedojrzały płód jest leczony wyczekująco z leżeniem w łóżku, ścisłym monitorowaniem ciśnienia krwi i czynności nerek oraz uważną obserwacją płodu. U kobiet z ciężkim stanem przedrzucawkowym indukcję porodu należy rozważyć po 34. tygodniu ciąży, chyba że pacjentka kwalifikuje się do leczenia wyczekującego w szpitalu trzeciego stopnia. Ostatecznym leczeniem stanu przedrzucawkowego jest poród płodu i łożyska. Leki hipotensyjne są niezbędne w przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego (skurczowego ≥160 mmHg lub rozkurczowego ≥110 mmHg) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów naczyniowo-mózgowych. Dożylnie labetalol, nifedypina lub hydralazyna to leki najczęściej stosowane w leczeniu stanu przedrzucawkowego, ale istnieje niewiele dowodów wskazujących, który lek jest lepszy.

Siarczan magnezu jest lekiem z wyboru w profilaktyce i leczeniu napadów padaczkowych W przypadku, gdy natychmiastowy poród nie jest konieczny, opóźnienie o 24 godziny pozwoli na podanie sterydów w celu dojrzałości płuc dziecka, chociaż krótszy czas trwania może nadal być korzystny .

Stan przedrzucawkowy wiąże się z krótkoterminowymi i długotrwałymi powikłaniami u matki i płodu. U matki może to prowadzić do napadów padaczkowych, udaru mózgu, krwawienia śródczaszkowego, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niewydolności nerek i hemolizy. W przypadku płodu może to prowadzić do wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu, odklejenia się łożyska, krótko- i odległych powikłań wcześniactwa, a także predyspozycji do zaburzeń sercowo-naczyniowych i metabolicznych u dorosłych. Obecnie nie ma skutecznej terapii stanu przedrzucawkowego, a poród pozostaje jedynym sposobem zapobiegania zachorowalności i śmiertelności matek. Osiąga się to jednak zwykle kosztem przedwczesnego porodu i związanych z nim powikłań. Co więcej, po porodzie stan przedrzucawkowy ustępował powoli w ciągu kilku dni, narażając matkę na późne powikłania i znacznie zwiększając koszty leczenia.

Do chwili obecnej dokładna etiologia stanu przedrzucawkowego pozostaje nieznana. Jednak dowody uzyskane w ostatnich latach potwierdzają teorię, że brak równowagi angiogennej jest końcową wspólną drogą prowadzącą do klinicznego stanu przedrzucawkowego. Podczas prawidłowej ciąży czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) promują stan proangiogenny, który reguluje napięcie naczyń i zdrowie naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. W stanie przedrzucawkowym białka te są antagonizowane przez nadmierne wytwarzanie przez łożysko rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy tyrozynowej-1 (sFlt-1), powodując w ten sposób brak równowagi angiogennej. Po porodzie ta nierównowaga ustępuje w ciągu kilku godzin lub dni, co odpowiada ustąpieniu choroby. Jednej z obserwacji, która wskazała sFlt-1 jako kluczowego gracza w patogenezie stanu przedrzucawkowego, dokonano na modelu zwierzęcym. Wykazano, że stan przedrzucawkowy można wywołać w modelu zwierzęcym przez nadekspresję samego sFlt-1. W ich modelu leczenie statynami hydrofilowymi obniżyło poziomy sFlt-1 i zwiększyło poziomy VEGF i PlGF. Co najważniejsze, statyny łagodziły objawy stanu przedrzucawkowego poprzez poprawę nadciśnienia i białkomoczu u myszy ze stanem przedrzucawkowym.

Statyny są silnymi inhibitorami biosyntezy cholesterolu i są z powodzeniem stosowane w prewencji pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca. Ponadto wiadomo, że statyny pośredniczą w efektach plejotropowych poprzez poprawę funkcji śródbłonka i osłabienie odpowiedzi zapalnych. Rozuwastatyna jest hydrofilową statyną, charakteryzującą się niską przepuszczalnością przez błony, jako barierę łożyskową i krew-mózg. Ponadto krótkie leczenie (od godzin do dni) tym typem statyny poprawiło wyniki pacjentów w ostrym zawale mięśnia sercowego, posocznicy, nefropatii pokontrastowej, uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym wątroby, podkreślając jej preferencyjne działanie plejotropowe.

Obecnie FDA klasyfikuje wszystkie statyny do kategorii ciąży X i odradza ich stosowanie w czasie ciąży ze względu na wyższy wskaźnik aborcji i teratogenność obserwowaną u zwierząt narażonych na statyny hydrofobowe w czasie ciąży. Dowody na teratogenność hydrofilowych statyn nigdy nie zostały zgłoszone, prawdopodobnie ze względu na ich ograniczoną przepuszczalność przez błony. Ponieważ stosowanie statyn po porodzie jest dozwolone, niniejsze badanie będzie miało na celu ocenę, czy rozuwastatyna może przyspieszać ustępowanie stanu przedrzucawkowego po porodzie i potencjalnie zmniejszać poporodowe powikłania stanu przedrzucawkowego.