Farmakokinetyczna i terapeutyczna adaptacja linezolidu w leczeniu wieloopornej gruźlicy (LINEZOLIDE)

Linezolid, podstawowe leczenie terapii skojarzonej MDR-TB przeciw. Dopóki jest to dawka 600 mg x1/dobę, raczej sensowna dla większości pacjentów jest większa, co było jednomyślne. Prawdą jest, że jeśli dawkowanie jest uzgodnione, jest rzeczą oczywistą, że ze względu na zmienność osobniczą, zaznaczoną ponadto w przypadku linezolidu, dla większości terapii farmakologicznych niezbędny jest test monitorowania stężenia leku w osoczu. To terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) często powoduje, jak wiadomo, zmiany dawkowania. Okazuje się, że obecnie we Francji nie ma prawdziwego STP dotyczącego podstawowych celów PK / PD w leczeniu gruźlicy (TB), a bibliografia pozostaje raczej słabymi zaleceniami, a mimo to wszystkie elementy są tam: rzeczywiście linezolid jest antybiotykiem których działalność jest czysto „zależna od czasu”. Należy więc spełnić 2 cele PK/PD, których dokładne granice są czasem jeszcze do ustalenia:

-% T> MIC lub procent czasu spędzonego ze stężeniem w osoczu powyżej minimalnego stężenia hamującego linezolidu (LNZ) dla Mycobacterium tuberculosis. W praktyce stężenie resztkowe przed następnym zastrzykiem musi być > MIC (0,125 do 1 mg/l)

• A fortiori trzeba też wziąć pod uwagę stężenie zapobiegające pojawieniu się opornych mutantów, wynoszące 1,2 mg/l
• AUC/MIC>80, czyli stosunek pola pod krzywą (AUC, Area under curve) stężenia w osoczu w funkcji czasu i CMI LNZ Do tego czasu i bez rzeczywistego wsparcia bibliograficznego, a w trosce o dobro pacjentów w połączeniu z oszczędnością zaleta, STP składało się z 2 próbek, piku 1:30 po przyjęciu (Cmax) i pozostałości przed przyjęciem (C min) w końcu do 600mg x1/24 dobrze koreluje z AUC (55% piku i 75% dla pozostałość).

Po obserwacji, że 25 do 30% pacjentów miało C min

Badanie to jest zatem bardziej konieczne, aby usprawnić leczenie farmakologiczne, a zapewnienie odpowiedniego monitorowania terapeutycznego obejmuje zarówno maksymalną, jak i minimalną skuteczność toksyczności. I w świetle tego, co już praktykowano dla innych cząsteczek, takich jak na przykład mykofenolan, który ma na przykład AUC lub miniAUC. Byłoby zatem w osiągnięciu AUC u wszystkich pacjentów leczonych LNZ z powodu gruźlicy MDR/XDR przez ponad tydzień. Osiągnięcie tego wymaga uzyskania AUC 7 próbek krwi danego dnia zamiast dwóch próbek pobieranych obecnie. Rzeczywiście trzeba mieć na uwadze, że pik racjonalny/resztkowy uległ w tym kontekście zatarciu i że jeden z dwóch celów PK/PD jest już wypełniony (Cmin>MIC/CMP) ale nie powinno być tak, że nie kosztem drugiego (AUC). Korzyści, bezpośrednie i pośrednie, są wielorakie, a ich uzyskanie jest zapewnione dzięki temu protokołowi. Badanie poprzez analizę poszczególnych danych potwierdzi dokładność frakcjonowania dawki 300mgx2/dobę i jednocześnie podkreśli potencjalne nowe dostosowanie dawkowania, które należałoby osiągnąć do dalszych badań, a więc znaczny zysk pod względem skuteczności i toksyczności poprzez odpowiedni monitorowanie terapeutyczne. Po drugie, określić, które punkty zbierania, u tych pacjentów, dawki te będą najciekawsze do późniejszego pobrania w rutynowej STP, aby zebrać mniej punktów (np. miniAUC MPA) zachowując tę ​​samą moc statystyczną do oszacowania parametrów kinetycznych, głównie AUC (np. również aminoglikozyd). Wreszcie w trzeciej fazie konstruowanie na podstawie tych indywidualnych kinetyk populacyjnego modelu farmakokinetycznego z podkreśleniem parametrów populacyjnych, a zwłaszcza współzależnych zmiennych wyjaśniających dużą zmienność farmakokinetyczną i umożliwiających kolejnym pacjentom określenie indywidualnie dostosowanej dawki bezpośrednio przed pierwszym wstrzyknięciem i pierwsze testy.