Adaptación farmacocinética y terapéutica de linezolid en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente (LINEZOLIDE)

Linezolid, tratamiento primario para la terapia combinada anti-TB-MDR. Hasta que sea la dosis de 600 mg x1/día, bastante sensata para la mayoría de los pacientes es más, lo cual fue unánime. Es cierto que si una posología es consensuada, por supuesto, debido a la variabilidad interindividual, marcada además para linezolid, un ensayo de seguimiento terapéutico de los niveles plasmáticos es indispensable para la mayoría de los tratamientos farmacológicos. Esta monitorización de fármacos terapéuticos (TDM) a menudo da lugar, como se sabe, a cambios de dosificación. Resulta que en la actualidad ningún STP real sobre los objetivos básicos PK / PD se hace realmente en Francia en el tratamiento de la tuberculosis (TB) y la bibliografía sigue siendo recomendaciones bastante pobres y, sin embargo, todos los elementos están ahí: de hecho, linezolid es un antibiótico cuya actividad es puramente "dependiente del tiempo". Entonces, uno debe cumplir 2 objetivos PK / PD cuyos límites precisos a veces aún no se han determinado:

-% T> MIC, o porcentaje de tiempo pasado con concentraciones plasmáticas por encima de la concentración mínima inhibitoria de linezolid (LNZ) para Mycobacterium tuberculosis. En la práctica, la concentración residual antes del siguiente disparo debe ser > MIC (0,125 a 1 mg/l)

• A fortiori también hay que tener en cuenta la concentración que previene la aparición de mutantes resistentes, que asciende a 1,2 mg/l
• AUC/MIC>80, o cociente del área bajo la curva (AUC, Area under curve) de la concentración plasmática frente al tiempo y CMI LNZ Hasta entonces, y sin soporte bibliográfico real, y en aras de la amabilidad a los pacientes junto con una economía ventaja, el STP consistió en 2 muestras, un pico 1:30 después de tomar (Cmax) y un residual antes de tomar (Cmin), después de todo, a 600 mg x1 / 24 se correlaciona bien con el AUC (55% pico y 75% para el residuo).

Tras una observación de que del 25 al 30 % de los pacientes tenían una C min

Este estudio es, por tanto, más imperativo al tratarse de una racionalización farmacológica y que garantice un adecuado seguimiento terapéutico que implique tanto la máxima como la mínima eficacia de la toxicidad. Y a la luz de lo que ya se ha practicado para otras moléculas como el micofenolato por ejemplo que lleva AUC o miniAUC por ejemplo. Sería por tanto en la consecución del AUC en todos los pacientes tratados con LNZ por TB MDR/XDR durante más de una semana. Lograr esto requiere que las AUC obtengan 7 muestras de sangre por día en lugar de las dos muestras que se toman en la actualidad. De hecho, hay que tener en cuenta que el pico de racional/residual se ha desdibujado en este contexto, y que uno de los dos objetivos PK/PD ahora está lleno (Cmin> MIC/CMP) pero no debe ser que no a expensas del segundo (AUC). Los beneficios, directos e indirectos, son múltiples y su obtención está asegurada a través de este protocolo. El estudio, mediante el análisis de datos individuales, confirmará la precisión del fraccionamiento de la dosis de 300 mgx2/día y en un momento para resaltar un posible nuevo ajuste de dosis que sería necesario lograr para un estudio adicional, por lo que una ganancia sustancial en términos de eficacia y toxicidad a través de un adecuado seguimiento terapéutico. En segundo lugar, determinar qué puntos de recogida, en estos pacientes, serán más interesantes estas dosis para tomar más adelante en la rutina de STP con el fin de recoger menos puntos (p. ej. miniAUC MPA) conservando la misma potencia estadística para estimar parámetros cinéticos, principalmente el AUC (p. ej. aminoglucósido también). Finalmente, en una tercera fase, sobre la base de estas cinéticas individuales, se construye un modelo farmacocinético poblacional que resalta los parámetros poblacionales y especialmente las variables relacionadas que explican la alta variabilidad farmacocinética y permiten que los pacientes de seguimiento determinen la dosis individualizada inmediatamente antes de la primera inyección. y los primeros ensayos.