Adaptação Farmacocinética e Terapêutica da Linezolida no Tratamento da Tuberculose Multirresistente (LINEZOLIDE)

Linezolida, tratamento primário para terapia de combinação MDR-TB anti. Até que seja a dose de 600 mg x1/dia, bastante sensata para a maioria dos pacientes é mais, o que foi unânime. É verdade que se uma dosagem é consensual, nem é preciso dizer, devido à variabilidade interindividual, acentuada além da linezolida, um ensaio de monitorização terapêutica dos níveis plasmáticos é indispensável para a maioria dos tratamentos farmacológicos. Este monitoramento terapêutico de drogas (TDM) muitas vezes dá origem, como se sabe, a mudanças de dosagem. Acontece que atualmente nenhum STP real sobre os objetivos básicos PK / PD é realmente feito na França no tratamento da tuberculose (TB) e a bibliografia continua sendo recomendações bastante pobres, mas todos os elementos estão lá: de fato, a linezolida é um antibiótico cuja atividade é puramente "dependente do tempo". Portanto, deve-se cumprir 2 objetivos PK / PD cujos limites precisos às vezes ainda precisam ser determinados:

-% T> MIC, ou porcentagem de tempo gasto com concentrações plasmáticas acima da concentração inibitória mínima de linezolida (LNZ) para Mycobacterium tuberculosis. Na prática, a concentração residual antes do próximo disparo deve ser > MIC (0,125 a 1 mg/l)

• A fortiori também deve levar em conta a concentração que impede o aparecimento de mutantes resistentes, no valor de 1,2 mg / l
• AUC / MIC> 80, ou razão da área sob a curva (AUC, Área sob a curva) da concentração plasmática versus tempo e CMI LNZ vantagem, o STP consistia em 2 amostras, um pico 1:30 após a tomada (Cmax) e um residual antes da tomada (C min), afinal, para 600mg x1 / 24 se correlaciona bem com o AUC (pico de 55% e 75% para o residual).

Após uma observação de que 25 a 30% dos pacientes tinham um C min

Este estudo é, portanto, mais imperativo para ser uma racionalização farmacológica e garantir que o monitoramento terapêutico adequado envolva eficiência máxima e mínima de toxicidade. E à luz do que já foi praticado para outras moléculas como o micofenolato por exemplo que é transportado AUC ou miniAUC por exemplo. Seria, portanto, na obtenção de AUC em todos os pacientes tratados com LNZ para TB MDR/XDR por mais de uma semana. Conseguir isso requer que a AUC obtenha 7 amostras de sangue por dia, em vez de duas amostras coletadas no momento. De fato, deve-se ter em mente que o pico do racional/residual tornou-se turvo neste contexto, e que um dos dois objetivos PK/PD agora está preenchido (Cmin> MIC/CMP), mas não deve ser isso às custas da segunda (AUC). Os benefícios, diretos e indiretos são múltiplos e a sua obtenção é assegurada através deste protocolo. O estudo através da análise de dados individuais confirmará a precisão do fracionamento da dose 300mgx2/dia e em um momento de destacar um potencial novo ajuste de dosagem que precisaria alcançar para um estudo mais aprofundado, portanto um ganho substancial em termos de eficácia e toxicidade via um adequado acompanhamento terapêutico. Em segundo lugar, determinar em quais pontos de coleta, nesses pacientes, essas doses serão mais interessantes para serem tomadas posteriormente na rotina do STP, a fim de coletar menos pontos (por exemplo, miniAUC MPA) mantendo o mesmo poder estatístico para estimar parâmetros cinéticos, principalmente o AUC (por exemplo aminoglicosídeo também). Finalmente, em uma terceira fase, a construção com base nesta cinética individual de um modelo farmacocinético populacional com destaque para os parâmetros populacionais e especialmente variáveis ​​correlacionadas, explicando a alta variabilidade farmacocinética e permitindo que os pacientes seguintes determinem a dose individualizada imediatamente antes do primeiro tiro e os primeiros ensaios.