Identyfikacja biomarkerów, które przewidują niepowodzenie wczesnego leczenia ibrutynibem w przewlekłej białaczce limfocytowej z mutacją TP53 wysokiego ryzyka

W erze chemioimmunoterapii mutacje TP53 definiowały podgrupę pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) wysokiego ryzyka, u których trzeba było poważnie rozważyć allogeniczny przeszczep komórek macierzystych. W wyniku zgromadzonych danych o korzystnych wynikach zgłaszanych dla nowych leków biologicznych, w tym ibrutynibu, w CLL wysokiego ryzyka z mutacjami TP53, istnieje obawa, czy tym pacjentom należy nadal oferować allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych. Pomimo poprawy wyników u części CLL wysokiego ryzyka z mutacjami TP53 rozwinie się oporność na ibrutynib, co z kolei przekłada się na bardzo słabe przeżycie. Na tej podstawie, w warunkach leczenia ibrutynibem, potrzebne są nowe biomarkery do ponownego zdefiniowania pacjentów z CLL wysokiego ryzyka, kandydatów do strategii konsolidacji, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Nasze hipotezy robocze są następujące: i) usuwanie zmutowanych klonów TP53 wysokiego ryzyka po leczeniu ibrutynibem może wiązać się z długim przeżyciem wolnym od progresji (PFS), podczas gdy odwrotnie, utrzymywanie się lub wzrost subklonów zmutowanych TP53 wysokiego ryzyka podczas leczenia ibrutynibem może wiązać się z nabyciem oporność i postęp choroby; oraz ii) DNA wolne od komórek plazmatycznych stanowi dostępne źródło DNA nowotworu do wczesnej i czułej identyfikacji mutacji powodujących oporność na ibrutynib. Wykorzystując wysoce czułe ultragłębokie strategie sekwencjonowania nowej generacji do monitorowania biomarkerów molekularnych potencjalnie istotnych dla ibrutynibu w DNA pochodzącym zarówno z frakcji komórkowych, jak i osoczowych krwi obwodowej, projekt ma szansę zidentyfikować nowe dynamiczne markery molekularne, które mogą pomóc we wczesnych i przewidywanie w czasie rzeczywistym trwałej korzyści z leczenia ibrutynibem w porównaniu z nieuchronną progresją u pacjentów z CLL z mutacją TP53. Ostatecznie wyniki tego badania dostarczą podstaw do udoskonalenia obecnego podejścia do dostosowywania leczenia u pacjentów z mutacją TP53, umożliwiając identyfikację przypadków, u których, pomimo odpowiedzi klinicznej na ibrutynib, prawdopodobnie skorzystają z natychmiastowego przejścia na alternatywne opcje (tj. nowe leki, allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub CART).