Identifiering av biomarkörer som förutsäger tidig Ibrutinib-behandlingsmisslyckande vid högrisk TP53 muterad kronisk lymfatisk leukemi

Under kemoimmunterapitiden definierade TP53-mutationer en undergrupp av patienter med hög risk för kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos vilka allogen stamcellstransplantation måste övervägas starkt. Som ett resultat av de ackumulerande gynnsamma utfallsdata som rapporterats för nya biologiska läkemedel, inklusive ibrutinib, vid högrisk-CLL med TP53-mutationer, finns det oro för huruvida dessa patienter ska fortsätta att erbjudas allogen stamcellstransplantation. Trots deras förbättrade resultat kommer en del av högrisk-KLL som innehåller TP53-mutationer att utveckla ibrutinibresistens, vilket i sin tur leder till en mycket dålig överlevnad. På dessa grunder, inom ramen för ibrutinibbehandling, krävs nya biomarkörer för att omdefiniera högrisk-KLL-patienter som är kandidater för konsolideringsstrategier inklusive allogen stamcellstransplantation. Våra arbetshypoteser är att: i) eliminering av högrisk-TP53-muterade kloner vid behandling med ibrutinib kan associeras med lång progressionsfri överlevnad (PFS), medan omvänt, ihållande eller ökning av högrisk-TP53-muterade subkloner under ibrutinib kan associeras med förvärv av resistens och sjukdomsprogression; och ii) plasmacellsfritt DNA representerar en tillgänglig källa för tumör-DNA för tidig och känslig identifiering av mutationer som orsakar resistens mot ibrutinib. Genom att använda mycket känsliga, ultradjupa nästa generations sekvenseringsstrategier för att övervaka molekylära biomarkörer som potentiellt är relevanta för ibrutinib i DNA som kommer från både cellulärt och plasmafraktionerna av perifert blod, har projektet chansen att identifiera nya dynamiska molekylära markörer som kan hjälpa de tidiga och realtidsförutsägelse av varaktig nytta av ibrutinib-behandling kontra överhängande progression hos TP53-muterade KLL-patienter. I slutändan kommer resultaten av denna studie att ge grunderna för att förfina det nuvarande tillvägagångssättet för behandlingsskräddarsytthet hos TP53-muterade patienter genom att tillåta identifiering av fall som, även om de är i kliniskt svar under ibrutinib, kan tänkas dra nytta av omedelbar byte till alternativa alternativ (dvs. nya läkemedel, allogen stamcellstransplantation eller CART).