Identifizierung von Biomarkern, die ein frühes Versagen der Behandlung mit Ibrutinib bei chronischer lymphatischer Leukämie mit hohem Risiko durch TP53-Mutation vorhersagen

In der Ära der Chemoimmuntherapie definierten TP53-Mutationen eine Untergruppe von Hochrisikopatienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), bei denen eine allogene Stammzelltransplantation stark in Betracht gezogen werden musste. Aufgrund der sich häufenden positiven Ergebnisdaten für neue biologische Arzneimittel, einschließlich Ibrutinib, bei Hochrisiko-CLL mit TP53-Mutationen gibt es Bedenken, ob diesen Patienten weiterhin eine allogene Stammzelltransplantation angeboten werden sollte. Trotz ihres verbesserten Ergebnisses entwickelt ein Teil der Hochrisiko-CLL mit TP53-Mutationen eine Ibrutinib-Resistenz, was wiederum zu einem sehr schlechten Überleben führt. Auf dieser Grundlage sind im Rahmen der Ibrutinib-Behandlung neuartige Biomarker erforderlich, um Hochrisiko-CLL-Patienten neu zu definieren, die für Konsolidierungsstrategien, einschließlich allogener Stammzelltransplantation, in Frage kommen. Unsere Arbeitshypothesen lauten: i) Die Elimination von TP53-mutierten Hochrisiko-Klonen bei Behandlung mit Ibrutinib kann mit einem langen progressionsfreien Überleben (PFS) einhergehen, während umgekehrt die Persistenz oder Zunahme von TP53-mutierten Hochrisiko-Subklonen unter Ibrutinib mit dem Erwerb von assoziiert sein kann Resistenz und Krankheitsverlauf; und ii) plasmazellfreie DNA stellt eine zugängliche Quelle für Tumor-DNA für die frühe und sensitive Identifizierung von Mutationen dar, die eine Resistenz gegen Ibrutinib verursachen. Durch den Einsatz hochempfindlicher ultratiefer Sequenzierungsstrategien der nächsten Generation zur Überwachung molekularer Biomarker, die möglicherweise für Ibrutinib in DNA sowohl aus zellulären als auch aus Plasmafraktionen des peripheren Blutes relevant sind, hat das Projekt die Chance, neue dynamische molekulare Marker zu identifizieren, die der Früh- und Früherkennung helfen können Echtzeitvorhersage des anhaltenden Nutzens der Behandlung mit Ibrutinib im Vergleich zur bevorstehenden Progression bei Patienten mit TP53-mutierter CLL. Letztendlich werden die Ergebnisse dieser Studie die Grundlage für die Verfeinerung des derzeitigen Ansatzes für die maßgeschneiderte Behandlung von Patienten mit TP53-Mutation liefern, indem sie die Identifizierung von Fällen ermöglichen, die, obwohl sie unter Ibrutinib klinisch ansprechen, möglicherweise von einem sofortigen Wechsel zu alternativen Optionen profitieren werden (d. h. neuartige Medikamente, allogene Stammzelltransplantation oder CART).