Identifikasjon av biomarkører som er prediktive for tidlig Ibrutinib-behandlingssvikt ved høyrisiko TP53-mutert kronisk lymfatisk leukemi

I kjemoimmunoterapi-æraen definerte TP53-mutasjoner en undergruppe av pasienter med høy risiko for kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hvor allogen stamcelletransplantasjon måtte vurderes sterkt. Som et resultat av de akkumulerende gunstige utfallsdataene som er rapportert for nye biologiske legemidler, inkludert ibrutinib, i høyrisiko-CLL som huser TP53-mutasjoner, er det bekymring for hvorvidt disse pasientene fortsatt skal tilbys allogen stamcelletransplantasjon. Til tross for deres forbedrede resultat, vil en andel av høyrisiko-CLL som huser TP53-mutasjoner utvikle ibrutinib-resistens, som igjen gir en svært dårlig overlevelse. På disse grunnlagene, i setting av ibrutinib-behandling, kreves det nye biomarkører for å redefinere høyrisiko-KLL-pasienter som er kandidater for konsolideringsstrategier inkludert allogen stamcelletransplantasjon. Våre arbeidshypoteser er at: i) clearance av høyrisiko TP53-muterte kloner ved behandling med ibrutinib kan assosieres med lang progresjonsfri overlevelse (PFS), mens omvendt kan vedvarende eller økning av høyrisiko-TP53-muterte subkloner under ibrutinib assosieres med oppkjøp av motstand og sykdomsprogresjon; og ii) plasmacellefritt DNA representerer en tilgjengelig kilde til tumor-DNA for tidlig og sensitiv identifisering av mutasjoner som forårsaker resistens mot ibrutinib. Ved å bruke svært sensitive, ultra-dyp neste generasjons sekvenseringsstrategier for å overvåke molekylære biomarkører som potensielt er relevante for ibrutinib i DNA som kommer fra både cellulære og plasmafraksjoner av perifert blod, har prosjektet muligheten til å identifisere nye dynamiske molekylære markører som kan hjelpe tidlig og sanntidsprediksjon av vedvarende fordel av ibrutinib-behandling vs forestående progresjon hos TP53-muterte CLL-pasienter. Til slutt vil resultatene av denne studien gi grunnlaget for å avgrense den nåværende tilnærmingen for behandlingstilpasning hos TP53-muterte pasienter ved å tillate identifisering av tilfeller som, selv om de er i klinisk respons under ibrutinib, kan tenkes å dra nytte av umiddelbar overgang til alternative alternativer (dvs. nye medikamenter, allogen stamcelletransplantasjon eller CART).