Identificatie van biomarkers die voorspellend zijn voor vroeg falen van behandeling met ibrutinib bij TP53-gemuteerde chronische lymfatische leukemie met hoog risico

In het tijdperk van chemo-immunotherapie definieerden TP53-mutaties een subgroep van hoogrisicopatiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) bij wie allogene stamceltransplantatie sterk moest worden overwogen. Als gevolg van de toenemende gunstige uitkomstgegevens die zijn gerapporteerd voor nieuwe biologische geneesmiddelen, waaronder ibrutinib, bij CLL met een hoog risico die TP53-mutaties herbergen, bestaat er bezorgdheid over de vraag of deze patiënten allogene stamceltransplantatie moeten blijven krijgen. Ondanks hun verbeterde uitkomst zal een deel van de CLL met een hoog risico die TP53-mutaties herbergen, ibrutinib-resistentie ontwikkelen, wat zich op zijn beurt vertaalt in een zeer slechte overleving. Op basis hiervan zijn nieuwe biomarkers nodig in de setting van ibrutinib-behandeling om CLL-patiënten met een hoog risico opnieuw te definiëren die in aanmerking komen voor consolidatiestrategieën, waaronder allogene stamceltransplantatie. Onze werkhypothesen zijn dat: i) de klaring van TP53-gemuteerde klonen met een hoog risico na behandeling met ibrutinib geassocieerd kan zijn met een lange progressievrije overleving (PFS), terwijl omgekeerd het aanhouden of toenemen van TP53-gemuteerde subklonen met een hoog risico onder ibrutinib geassocieerd kan zijn met het verwerven van weerstand en ziekteverloop; en ii) plasmacelvrij DNA vertegenwoordigt een toegankelijke bron van tumor-DNA voor de vroege en gevoelige identificatie van mutaties die resistentie tegen ibrutinib veroorzaken. Door gebruik te maken van zeer gevoelige ultra-diepe sequentiëringsstrategieën van de volgende generatie om moleculaire biomarkers te monitoren die mogelijk relevant zijn voor ibrutinib in DNA afkomstig van zowel cellulaire als de plasmafracties van perifeer bloed, heeft het project de kans om nieuwe dynamische moleculaire markers te identificeren die kunnen helpen bij de vroege en real-time voorspelling van aanhoudend voordeel van ibrutinib-behandeling versus dreigende progressie bij TP53-gemuteerde CLL-patiënten. Uiteindelijk zullen de resultaten van deze studie de basis vormen voor het verfijnen van de huidige benadering voor het afstemmen van de behandeling bij TP53-gemuteerde patiënten door de identificatie mogelijk te maken van gevallen die, hoewel ze een klinische respons hebben op ibrutinib, mogelijk baat zullen hebben bij onmiddellijke overschakeling op alternatieve opties. (d.w.z. nieuwe geneesmiddelen, allogene stamceltransplantatie of CART).