Biomarkkerien tunnistaminen, jotka ennustavat varhaisen ibrutinibihoidon epäonnistumisen korkean riskin TP53-mutaatiossa kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa

Kemoimmunoterapian aikakaudella TP53-mutaatiot määrittelivät suuren riskin kroonista lymfaattista leukemiaa (CLL) sairastavien potilaiden alaryhmän, joille allogeenistä kantasolusiirtoa oli harkittava voimakkaasti. Uusista biologisista lääkkeistä, mukaan lukien ibrutinibistä, TP53-mutaatioita sisältävän suuren riskin CLL:ssä raportoiduista suotuisista tulostiedoista on saatu aikaan huolta siitä, pitäisikö näille potilaille jatkossakin tarjota allogeenisiä kantasolusiirtoja. Parantuneesta tuloksestaan ​​huolimatta osa korkeariskisistä CLL-soluista, joissa on TP53-mutaatioita, kehittää ibrutinibiresistenssin, mikä puolestaan ​​​​merkitsee erittäin huonoa eloonjäämistä. Näillä perusteilla ibrutinibihoidon yhteydessä tarvitaan uusia biomarkkereita, jotta voidaan määritellä uudelleen korkeariskiset CLL-potilaat, jotka ovat ehdokkaita konsolidointistrategioihin, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto. Työhypoteesimme ovat, että: i) suuren riskin TP53-mutatoituneiden kloonien puhdistuminen ibrutinibihoidon aikana voi liittyä pitkäkestoiseen etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (PFS), kun taas päinvastoin korkean riskin TP53-mutatoituneiden subkloonien säilyminen tai lisääntyminen ibrutinibin alaisena voi liittyä vastustuskyky ja taudin eteneminen; ja ii) plasmasoluton DNA edustaa saatavilla olevaa kasvain-DNA:n lähdettä ibrutinibille resistenssiä aiheuttavien mutaatioiden varhaiseen ja herkkään tunnistamiseen. Käyttämällä erittäin herkkiä ultrasyviä seuraavan sukupolven sekvensointistrategioita ibrutinibin kannalta mahdollisesti oleellisten molekyylibiologisten merkkiaineiden seuraamiseksi sekä solu- että ääreisveren plasmafraktioista peräisin olevassa DNA:ssa, projektilla on mahdollisuus tunnistaa uusia dynaamisia molekyylimarkkereita, jotka voivat auttaa varhaisessa ja reaaliaikainen ennuste ibrutinibihoidon jatkuvasta hyödystä vs. välitön eteneminen TP53-mutatoituneilla CLL-potilailla. Loppujen lopuksi tämän tutkimuksen tulokset tarjoavat perustan nykyisen lähestymistavan hiomiselle TP53-mutaation saaneiden potilaiden hoidon räätälöintiin mahdollistamalla sellaisten tapausten tunnistamisen, jotka, vaikka ovatkin kliinisessä vasteessa ibrutinibihoidon aikana, todennäköisesti hyötyvät välittömästä siirtymisestä vaihtoehtoisiin vaihtoehdoihin. (eli uudet lääkkeet, allogeeninen kantasolusiirto tai CART).