Durwalumab (MEDI4736) z lub bez SBRT w stadium klinicznym I, II i IIIA niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia

1. Pacjent ma potwierdzone histologicznie lub cytologicznie stadium kliniczne I (guzy > 2 cm), II i IIIA NSCLC i kwalifikuje się do resekcji chirurgicznej z zamiarem wyleczenia. Dopuszcza się pacjentów z 2 pierwotnymi niedrobnokomórkowymi rakami płuca.
2. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1.
3. Pisemna świadoma zgoda i HIPAA uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem.
4. Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

6. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
   • Stężenie kreatyniny w surowicy >40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

7. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

   Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli były leczone egzogennymi hormonami z powodu braku miesiączki, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub przeszły operację chirurgiczną sterylizacja (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub histerektomia).

8. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
9. Brak wcześniejszej terapii ich raka płuc.

Kryteria wyłączenia

Uczestnicy nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 tygodni.

2. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ, rak pęcherza moczowego in situ, leczony miejscowy rak prostaty i rak przewodowy in situ.
   • Indolentne nowotwory hematologiczne
3. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych, wziewnych, miejscowych lub miejscowych wstrzyknięć steroidów (np. nie przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu i steroidów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacji w tomografii komputerowej).

4. Każda nierozwiązana toksyczność (stopień 2 wg CTCAE) związana z leczeniem wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   • Można uwzględnić pacjentów z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia przez badany produkt nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu, neuropatia obwodowa).
5. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.

6. Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Brak aktywnego zapalenia uchyłków w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
7. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
8. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
9. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
10. Historia nadwrażliwości na durwalumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje towarzyskie, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania, znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub osłabiają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
12. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
13. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
14. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
16. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
17. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
18. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, idiopatyczne zwłóknienie płuc, zapalenie płuc (w tym wywołane lekami) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
19. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
20. Otrzymanie ostatniej dawki terapii (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne lub inny badany czynnik) dla zaakceptowanego innego nowotworu złośliwego zdefiniowanego w sekcji 3.3.2 w ciągu 30 pierwszych dawek badanego leku na raka płuc.
21. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym durwalumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.