Durvalumab (MEDI4736) mit oder ohne SBRT bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im klinischen Stadium I, II und IIIA

Einschlusskriterien

1. Der Patient hat ein histologisch oder zytologisch nachgewiesenes NSCLC im klinischen Stadium I (Tumoren > 2 cm), II und IIIA und wird als geeignet für eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht angesehen. Patienten mit 2 primären nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen sind erlaubt.
2. Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert.
3. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA, die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt wurden.
4. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

6. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

7. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.

   Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie amenorrhoischen exogenen Hormonbehandlungen unterzogen wurden, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr hatten oder sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

8. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
9. Keine vorherige Therapie für ihren Lungenkrebs.

Ausschlusskriterien

Probanden sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen.

2. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ, Harnblasenkrebs in situ, behandelter lokalisierter Prostatakrebs und duktales Karzinom in situ.
   • Indolente hämatologische Malignome
3. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen, inhalativen, topischen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion), Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die sind nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eines gleichwertigen Kortikosteroids und Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

4. Jede ungelöste Toxizität (CTCAE-Grad 2) aus der Therapie eines früheren Malignoms mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

   • Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
5. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.

6. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Keine aktive Divertikulitis innerhalb der letzten 3 Monate. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
7. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
8. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
9. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
10. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Erfordernis, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
12. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
13. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
14. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab.
15. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
16. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
17. Personen mit unkontrollierten Anfällen.
18. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
19. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
20. Erhalt der letzten Therapiedosis (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper oder andere Prüfsubstanzen) für eine akzeptierte andere bösartige Erkrankung, wie in Abschnitt 3.3.2 definiert innerhalb von 30 der ersten Dosis des Studienmedikaments für Lungenkrebs.
21. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.