Durvalumab (MEDI4736) con o sin SBRT en cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio clínico I, II y IIIA

Criterios de inclusión

1. El paciente tiene estadios clínicos I (tumores > 2 cm), II y IIIA comprobados histológica o citológicamente y se considera elegible para resección quirúrgica con intención curativa. Se permiten pacientes con 2 cánceres primarios de pulmón de células no pequeñas.
2. Enfermedad medible, según la definición de RECIST v1.1.
3. Consentimiento informado por escrito y HIPAA obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.
4. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

6. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x límite superior normal institucional (LSN).
   • CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

7. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

   Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han recibido tratamientos hormonales exógenos para la amenorrea, han tenido menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año o se sometieron a cirugía. esterilización (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

8. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
9. Sin terapia previa para su cáncer de pulmón.

Criterio de exclusión

Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas.

2. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga urinaria in situ, cáncer de próstata localizado tratado y carcinoma ductal in situ.
   • Neoplasias hematológicas indolentes
3. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular), corticosteroides o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que son sin exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente, y esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

4. Cualquier toxicidad no resuelta (CTCAE grado 2) de la terapia para una neoplasia maligna anterior, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica).
5. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.

6. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Sin diverticulitis activa en los últimos 3 meses. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
7. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
8. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
9. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
10. Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente.
11. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisito, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
12. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
13. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
14. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab.
15. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
16. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
17. Sujetos con convulsiones no controladas.
18. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
19. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
20. Recibo de la última dosis de terapia (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otro agente en investigación) para otra neoplasia maligna aceptada como se define en la Sección 3.3.2 dentro de los 30 primeros dosis del fármaco del estudio para el cáncer de pulmón.
21. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.