Durvalumabe (MEDI4736) com ou sem SBRT no câncer de pulmão de células não pequenas em estágio clínico I, II e IIIA

Critério de inclusão

1. O paciente tem estádios clínicos I (tumores > 2 cm), II e IIIA comprovados histologicamente ou citologicamente e é considerado elegível para ressecção cirúrgica com intenção curativa. Pacientes com 2 cânceres primários de pulmão de células não pequenas são permitidos.
2. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1.
3. Consentimento informado por escrito e HIPAA obtidos do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo.
4. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x limite superior normal institucional (LSN).
   • Creatinina sérica CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina:

7. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

   Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem passado por tratamentos hormonais exógenos amenorréicos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou submetidas a cirurgia esterilização (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

8. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
9. Nenhuma terapia anterior para o câncer de pulmão.

Critério de exclusão

Os indivíduos não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 3 semanas.

2. História de outra malignidade primária, exceto por:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ, câncer in situ de bexiga urinária, câncer de próstata localizado tratado e carcinoma ductal in situ.
   • Malignidades hematológicas indolentes
3. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de esteróides tópicos intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular), corticosteróides ou corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas, que são não exceder 10 mg/dia de prednisona, ou um corticosteroide equivalente, e esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

4. Qualquer toxicidade não resolvida (CTCAE grau 2) da terapia para uma malignidade anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   • Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica).
5. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.

6. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). Sem diverticulite ativa nos últimos 3 meses. As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
7. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
8. História de imunodeficiência primária ativa.
9. História do transplante alogênico de órgãos.
10. História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente.
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisito, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
12. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
13. História de carcinomatose leptomeníngea.
14. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe.
15. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
16. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
17. Indivíduos com convulsões descontroladas.
18. História de doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax.
19. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
20. Recebimento da última dose de terapia (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outro agente experimental) para outra malignidade aceita, conforme definido na Seção 3.3.2 dentro de 30 da primeira dose do medicamento do estudo para câncer de pulmão.
21. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.