Дурвалумаб (MEDI4736) с SBRT или без него при клинической стадии I, II и IIIA немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения

1. Пациент имеет гистологически или цитологически подтвержденные клинические стадии I (опухоли > 2 см), II и IIIA НМРЛ и считается подходящим для хирургической резекции с лечебной целью. Допускаются пациенты с 2 первичными немелкоклеточными раками легкого.
2. Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1.
3. Письменное информированное согласие и HIPAA, полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом.
4. Возраст > 18 лет на момент начала исследования
5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

6. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы (ULN).
   • CL креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

7. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

   Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорейная экзогенная гормональная терапия, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями> 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последними менструациями> 1 года назад или перенесли хирургическое вмешательство. стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

8. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
9. Никакой предшествующей терапии рака легких.

Критерий исключения

Субъекты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 недель.

2. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥3 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
   • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ, рак мочевого пузыря in situ, пролеченный локализованный рак предстательной железы и протоковая карцинома in situ.
   • Индолентные гематологические злокачественные новообразования
3. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных, ингаляционных, местных стероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных инъекций), кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида и стероидов в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).

4. Любая нерешенная токсичность (степень 2 по CTCAE) в результате терапии предшествующего злокачественного новообразования, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   • Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого продукта не обосновано (например, потеря слуха, периферическая невропатия).
5. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1.

6. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т. д.]). Отсутствие активного дивертикулита в течение предшествующих 3 мес. Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
7. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
8. История активного первичного иммунодефицита.
9. История аллогенной трансплантации органов.
10. История гиперчувствительности к дурвалумабу или любому вспомогательному веществу.
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение исследования требования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
12. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
13. История лептоменингеального карциноматоза.
14. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
15. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
16. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
17. Субъекты с неконтролируемыми припадками.
18. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе лекарственного) или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
19. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
20. Получение последней дозы терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела или другой исследуемый агент) по поводу принятого другого злокачественного новообразования, как определено в Разделе 3.3.2. в течение 30 первых доз исследуемого препарата при раке легкого.
21. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.