Azacytydyna i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z zespołem mielodysplastycznym

Kryteria przyjęcia:

• Dobrowolna podpisana świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, wskazująca, że ​​pacjent jest świadomy badania i charakteru tego badania, zgodnie z polityką instytucji oraz przy założeniu, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• MDS pośredniego 1 (INT-1) lub wyższego ryzyka zdefiniowany przez kryteria International Prognostic Scoring System (IPSS)
• Pacjenci mogą lub nie mogą otrzymać wcześniejszej terapii środkiem hipometylującym, ale zostaną przydzieleni do określonych kohort pacjentów na podstawie ich wcześniejszej ekspozycji. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię środkiem hipometylującym, powinni otrzymać co najmniej 6 cykli terapii i nie osiągnąć żadnej odpowiedzi lub progresji po określonej liczbie cykli
• Wyniki Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2
• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie, powinni wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanego leku i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego. Pacjentki, które są po menopauzie co najmniej rok przed wizytą przesiewową lub są sterylne chirurgicznie lub są w wieku rozrodczym, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin od daty rozpoczęcia leczenia i wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji formularzy jednocześnie od momentu podpisania świadomej zgody do 120 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku lub zobowiązać się do całkowitego powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego
• Chęć i zdolność do przestrzegania planowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych
• Stężenie kreatyniny w surowicy lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrcL]) =< 2,0 x górna granica normy (GGN) lub >= 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia). Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 2,0 x GGN (chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta lub białaczkę) lub bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta lub białaczkę) lub =< 5 x GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Osoby mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii
• Pacjenci muszą otrzymać minimalną dawkę azacytydyny wynoszącą 75 mg/(m2 pc.)(2).

Kryteria wyłączenia:

• Znaczące medyczne psychiatryczne zaburzenia poznawcze lub inne, które mogą upośledzać zdolność pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie w celu wyrażenia świadomej zgody na przestrzeganie protokołu badania lub dokończenie badania
• Jakakolwiek ciężka lub współistniejąca choroba lub stan, w tym niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa, zastoinowa niewydolność serca, dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca i procesy autoimmunologiczne, które w opinii badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na 5-azacytydynę lub MK3475 lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Wcześniejsza historia przeszczepu komórek macierzystych
• W przypadku pacjentów z nawrotem lub kohortą oporną na leczenie jakakolwiek inna terapia nie będąca środkiem hipometylującym po niepowodzeniu stosowania środków hipometylujących (HMA) lub po ponad 4 miesiącach od zakończenia ostatniego cyklu środka hipometylującego. Należy pamiętać, że środek hipometylujący może obejmować związki drugiej generacji, takie jak SGI-110, doustna decytabina lub doustna azacytydyna, a także kombinacje z badanymi czynnikami
• Leczenie innymi lekami eksperymentalnymi, w tym chemioterapią, immunoterapią lub radioterapią w ciągu miesiąca przed rozpoczęciem tego badania klinicznego
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.
• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone