Азацитидин и пембролизумаб в лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Добровольное подписанное информированное согласие перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью обычной медицинской помощи, с указанием того, что пациент осведомлен об исследовании и характере этого исследования в соответствии с политикой учреждения и с пониманием того, что согласие может быть отозвано с субъектом в в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания
• Промежуточный 1 (INT-1) или более высокий риск МДС, определяемый критериями Международной прогностической системы оценки (IPSS)
• Пациенты могут или не могут получать предшествующую терапию гипометилирующим агентом, но будут распределены по конкретным когортам пациентов на основе их предшествующего воздействия. Пациенты, ранее получавшие терапию гипометилирующими агентами, должны пройти как минимум 6 циклов терапии и не достичь какого-либо ответа или прогрессировать после заданного количества циклов.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) с показателями от 0 до 2
• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем, должны согласиться применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого лечения или согласиться полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов. Пациентки женского пола, находящиеся в постменопаузе не менее одного года до скринингового визита, хирургически стерильные или способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов после начала лечения и согласиться применять два эффективных метода контрацепции. формы одновременно с момента подписания информированного согласия через 120 дней приема последней дозы исследуемого препарата или согласие на полное воздержание от гетеросексуальных контактов
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования
• Креатинин сыворотки или измеренный или рассчитанный клиренс креатина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [КкрК]) = < 2,0 x верхний предел нормы (ВГН) или >= 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (выполняется в течение 10 дней после начала лечения). Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин в сыворотке = < 2,0 x ВГН (если не рассматривается как связанный с болезнью Жильбера или лейкемией) или прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (если не считается, что это связано с болезнью Жильбера или лейкемией) или = < 5 x ВГН для субъектов с метастазами в печень (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Пациенты должны получать минимальную дозу азацитидина 75 мг/(м)(2) дозы.

Критерий исключения:

• Значительные медицинские психиатрические когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, чтобы дать информированное согласие на соблюдение протокола исследования или на завершение исследования.
• Любое тяжелое или сопутствующее заболевание или состояние, включая неконтролируемую системную инфекцию, застойную сердечную недостаточность, стенокардию или сердечную аритмию и аутоиммунные процессы, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия в исследовании.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к 5-азацитидину или MK3475 или любому из их вспомогательных веществ.
• Предыдущая история трансплантации стволовых клеток
• Для пациентов с рецидивом или рефрактерной когортой, любая другая терапия, не являющаяся гипометилирующим агентом, после неэффективности гипометилирующих агентов (HMA) или более 4 месяцев после завершения последнего цикла гипометилирующего агента. Обратите внимание, что гипометилирующий агент может включать соединения второго поколения, такие как SGI-110, пероральный децитабин или пероральный азацитидин, а также может включать комбинации с исследуемыми агентами.
• Лечение другими исследуемыми агентами, включая химиотерапию, иммунотерапию или лучевую терапию, в течение месяца до начала этого клинического исследования.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом. Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются