Azacitidine et pembrolizumab dans le traitement des patients atteints du syndrome myélodysplasique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux indiquant que le patient est conscient de l'investigation et de la nature de cette étude conformément aux politiques institutionnelles et étant entendu que le consentement peut être retiré avec le sujet à à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs
• MDS à risque intermédiaire 1 (INT-1) ou supérieur défini par les critères de l'International Prognostic Scoring System (IPSS)
• Les patients peuvent ou non avoir reçu un traitement préalable avec un agent hypométhylant, mais seront affectés à des cohortes de patients spécifiques en fonction de leur exposition antérieure. Les patients ayant déjà reçu un traitement par agent hypométhylant doivent avoir reçu au moins 6 cycles de traitement et n'avoir obtenu aucune réponse ou avoir progressé après un nombre donné de cycles
• Performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
• Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement, doivent accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement de l'étude ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels. Les patientes ménopausées depuis au moins un an avant la visite de dépistage ou stériles chirurgicalement ou si elles sont en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures suivant le traitement de la date de début et accepter de pratiquer deux méthodes efficaces de contraception formulaires en même temps à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 120 jours de la dernière dose du traitement à l'étude ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels
• Volonté et capacité à se conformer aux plans de traitement des visites programmées, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
• Créatinine sérique ou clairance de la créatine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrcL]) = < 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN) ou >= 60 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine> 1,5 x LSN institutionnelle (réalisée dans les 10 jours suivant le début du traitement). La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale sérique = < 2,0 x LSN (sauf si considérée comme due à la maladie de Gilbert ou à la leucémie) ou bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (réalisée dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert ou de leucémie) ou = < 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques (réalisée dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
• Les patients doivent recevoir une dose minimale d'azacitidine de 75 mg/(m)(2) dose

Critère d'exclusion:

• Troubles cognitifs médicaux psychiatriques importants ou autres qui peuvent compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient pour donner son consentement éclairé pour se conformer au protocole de l'étude ou pour terminer l'étude
• Toute maladie ou affection grave ou concomitante, y compris une infection systémique non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une angine de poitrine ou une arythmie cardiaque et des processus auto-immuns qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à l'étude
• Patients présentant une hypersensibilité connue à la 5-azacitidine ou au MK3475 ou à l'un de leurs excipients
• Antécédents de greffe de cellules souches
• Pour les patients de la cohorte en rechute ou réfractaire, tout autre traitement n'étant pas un agent hypométhylant après échec des agents hypométhylants (HMA) ou plus de 4 mois depuis la fin du dernier cycle d'agent hypométhylant. Veuillez noter que l'agent hypométhylant peut inclure des composés de deuxième génération tels que le SGI-110, la décitabine orale ou l'azacitidine orale et inclura également des combinaisons avec des agents expérimentaux
• Traitement avec d'autres agents expérimentaux, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie ou la radiothérapie dans le mois précédant le début de cet essai clinique
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré. Remarque : les sujets atteints de neuropathie de grade 2 =< constituent une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés