Azacitidina y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado voluntario firmado antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal que indique que el paciente conoce la investigación y la naturaleza de este estudio de acuerdo con las políticas institucionales y con el entendimiento de que el consentimiento puede ser retirado con el sujeto en en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura
• SMD de riesgo intermedio 1 (INT-1) o mayor definido por los criterios del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS)
• Los pacientes pueden o no haber recibido una terapia previa con un agente hipometilante, pero se asignarán a cohortes de pacientes específicas en función de su exposición previa. Los pacientes que habían recibido terapia previa con agentes hipometilantes deberían haber recibido al menos 6 ciclos de terapia y no lograr ninguna respuesta o haber progresado después de un número determinado de ciclos.
• Rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2
• Los pacientes varones, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente, deben aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales. Las pacientes posmenopáusicas durante al menos un año antes de la visita de selección o estériles quirúrgicamente o si están en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas posteriores al tratamiento de la fecha de inicio y aceptar practicar dos métodos anticonceptivos efectivos. formularios al mismo tiempo desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 120 días de la última dosis del tratamiento del estudio o aceptar abstenerse por completo de relaciones heterosexuales
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
• Creatinina sérica o aclaramiento de creatina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrcL]) = < 2,0 x límite superior normal (LSN) o >= 60 ml/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento). El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total en suero =< 2,0 x LSN (a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert o enfermedad de leucemia) o bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (realizado dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert o a la leucemia) o =< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas (realizado dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Los pacientes deben recibir una dosis mínima de azacitidina de 75 mg/(m)(2) dosis

Criterio de exclusión:

• Afecciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo significativas que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, para dar su consentimiento informado para cumplir con el protocolo del estudio o para completar el estudio.
• Cualquier enfermedad o afección grave o concurrente, incluida una infección sistémica no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho o arritmia cardíaca y procesos autoinmunes que, en opinión del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a 5-azacitidina o MK3475 o cualquiera de sus excipientes
• Antecedentes previos de trasplante de células madre
• Para pacientes en la cohorte de recaída o refractarios, cualquier otra terapia que no sea un agente hipometilante después del fracaso de los agentes hipometilantes (HMA) o más de 4 meses desde la finalización del último ciclo del agente hipometilante. Tenga en cuenta que el agente hipometilante puede incluir compuestos de segunda generación como SGI-110, decitabina oral o azacitidina oral y también incluirá combinaciones con agentes en investigación
• Tratamiento con otros agentes en investigación, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia o la radioterapia dentro de un mes antes del comienzo de este ensayo clínico.
• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. Nota: Los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas