Azacitidina e Pembrolizumabe no Tratamento de Pacientes com Síndrome Mielodisplásica

Critério de inclusão:

• Consentimento informado voluntário assinado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, indicando que o paciente está ciente da investigação e da natureza deste estudo de acordo com as políticas institucionais e com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado com o sujeito em a qualquer momento, sem prejuízo de futuros cuidados médicos
• MDS de risco intermediário 1 (INT-1) ou superior definido pelos critérios do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS)
• Os pacientes podem ou não ter recebido terapia anterior com agente hipometilante, mas serão alocados em coortes de pacientes específicos com base em sua exposição anterior. Os pacientes que receberam terapia prévia com agente hipometilante devem ter recebido pelo menos 6 ciclos de terapia e não obtiveram nenhuma resposta ou progrediram após um determinado número de ciclos
• Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente, devem concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais. Pacientes do sexo feminino que estão na pós-menopausa por pelo menos um ano antes da consulta de triagem ou são estéreis cirurgicamente ou se estão em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas da data de início do tratamento e concordar em praticar dois métodos eficazes de contracepção formulários ao mesmo tempo a partir do momento da assinatura do consentimento informado até 120 dias da última dose do tratamento do estudo ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais
• Vontade e capacidade de cumprir planos de tratamento de visitas agendadas, exames laboratoriais e outros procedimentos de estudo
• Creatinina sérica ou depuração de creatina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrcL]) =< 2,0 x limite superior do normal (LSN) ou >= 60 mL/min para o indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (realizado até 10 dias após o início do tratamento). A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica =< 2,0 x LSN (a menos que considerada devido à doença de Gilbert ou doença de leucemia) ou bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN (realizado dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN (a menos que considerado devido à doença de Gilbert ou doença leucêmica) ou =< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas (realizado até 10 dias após o início do tratamento)
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo
• Os pacientes devem receber uma dose mínima de azacitidina de 75mg/(m)(2) dose

Critério de exclusão:

• Condições médicas psiquiátricas cognitivas significativas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente para dar consentimento informado para cumprir o protocolo do estudo ou para concluir o estudo
• Qualquer doença ou condição grave ou concomitante, incluindo infecção sistêmica descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris ou arritmia cardíaca e processos autoimunes que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a participação no estudo
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a 5-azacitidina ou MK3475 ou qualquer um de seus excipientes
• História prévia de transplante de células-tronco
• Para pacientes na coorte recidivante ou refratária, qualquer outra terapia que não seja um agente hipometilante após falha de agentes hipometilantes (HMA) ou mais de 4 meses desde a conclusão do último ciclo de agente hipometilante. Observe que o agente hipometilante pode incluir compostos de segunda geração, como SGI-110, decitabina oral ou azacitidina oral e também incluirá combinações com agentes em investigação
• Tratamento com outros agentes em investigação, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia dentro de um mês antes do início deste ensaio clínico
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Nota: Indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas