Azacitidine en pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Vrijwillige ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, waaruit blijkt dat de patiënt op de hoogte is van het onderzoek en de aard van deze studie in overeenstemming met het instellingsbeleid en met dien verstande dat de toestemming kan worden ingetrokken met de proefpersoon op op elk moment zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Intermediate 1 (INT-1) of hoger risico MDS gedefinieerd door International Prognostic Scoring System (IPSS) criteria
• Patiënten kunnen al dan niet eerder een behandeling met een hypomethyleringsmiddel hebben gekregen, maar zullen worden toegewezen aan specifieke patiëntencohorten op basis van hun eerdere blootstelling. Patiënten die eerder een behandeling met een hypomethyleringsmiddel hadden gekregen, hadden ten minste 6 therapiecycli moeten hebben gekregen en hadden geen enkele respons bereikt of waren na een bepaald aantal cycli gevorderd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatie van 0 tot 2
• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd, moeten ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling, of moeten ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang. Vrouwelijke patiënten die ten minste één jaar vóór het screeningsbezoek postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn of zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur na de startdatum van de behandeling een negatieve zwangerschapstest hebben en ermee instemmen om twee effectieve anticonceptiemethoden toe te passen formulieren tegelijkertijd invullen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling of ermee instemmen om zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures
• Serumcreatinine of gemeten of berekende creatineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrcL]) =< 2,0 x bovengrens van normaal (ULN) of >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling). De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Serum totaal bilirubine =< 2,0 x ULN (tenzij beschouwd als gevolg van de ziekte van Gilbert of leukemie) of direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (tenzij beschouwd als gevolg van de ziekte van Gilbert of leukemie) of =< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie
• Patiënten moeten een minimale dosis azacitidine krijgen van 75 mg/(m)(2).

Uitsluitingscriteria:

• Significante medisch-psychiatrische cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen om geïnformeerde toestemming te geven om te voldoen aan het onderzoeksprotocol of om het onderzoek te voltooien
• Elke ernstige of gelijktijdige ziekte of aandoening, waaronder ongecontroleerde systemische infectie, congestief hartfalen, angina pectoris of hartritmestoornissen en auto-immuunprocessen die naar de mening van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan het onderzoek
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor 5-azacitidine of MK3475 of een van hun hulpstoffen
• Voorgeschiedenis van stamceltransplantatie
• Voor patiënten in het recidiverende of refractaire cohort, elke andere therapie die geen hypomethyleringsmiddel is na falen van hypomethyleringsmiddel (HMA) of meer dan 4 maanden na voltooiing van de laatste cyclus van hypomethyleringsmiddel. Houd er rekening mee dat hypomethyleringsmiddel verbindingen van de tweede generatie kan bevatten, zoals SGI-110, oraal decitabine of oraal azacitidine, en ook combinaties met onderzoeksmiddelen.
• Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen, waaronder chemotherapie, immunotherapie of bestralingstherapie binnen een maand voorafgaand aan de start van deze klinische studie
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. Opmerking: Proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan