Azacitidin und Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

• Freiwillige unterschriebene Einverständniserklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist und aus der hervorgeht, dass der Patient sich der Untersuchung und Art dieser Studie in Übereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien bewusst ist und mit dem Verständnis, dass die Zustimmung mit dem Probanden zurückgezogen werden kann jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung
• MDS mit mittlerem Risiko 1 (INT-1) oder höherem Risiko, definiert durch die Kriterien des International Prognostic Scoring System (IPSS).
• Patienten können eine vorherige Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen erhalten haben oder nicht, werden jedoch auf der Grundlage ihrer vorherigen Exposition bestimmten Patientenkohorten zugeordnet. Patienten, die zuvor eine Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen erhalten hatten, sollten mindestens 6 Therapiezyklen erhalten haben und nach einer gegebenen Anzahl von Zyklen kein Ansprechen oder Progression erzielt haben
• Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
• Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden, sollten zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren oder zuzustimmen, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten. Patientinnen, die vor dem Screening-Besuch mindestens ein Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril oder im gebärfähigen Alter sind, müssen innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich verpflichten, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden Formulare gleichzeitig ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder dem vollständigen Verzicht auf heterosexuellen Verkehr zustimmen
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuchsbehandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
• Serum-Kreatinin oder gemessene oder berechnete Kreatin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrcL] verwendet werden) = < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >= 60 ml/min für den Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt). Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Serum-Gesamtbilirubin = < 2,0 x ULN (sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit oder Leukämie in Betracht gezogen) oder direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN (durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit oder Leukämie-Erkrankung berücksichtigt) oder = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Die Patienten müssen eine Azacitidin-Mindestdosis von 75 mg/(m)(2) Dosis erhalten

Ausschlusskriterien:

• Bedeutende medizinisch-psychiatrische kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, um eine informierte Zustimmung zur Einhaltung des Studienprotokolls oder zum Abschluss der Studie zu geben
• Alle schweren oder gleichzeitig auftretenden Krankheiten oder Zustände, einschließlich unkontrollierter systemischer Infektionen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen und Autoimmunprozessen, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen 5-Azacitidin oder MK3475 oder einen ihrer sonstigen Bestandteile
• Vorgeschichte der Stammzelltransplantation
• Für Patienten in der Kohorte mit Rückfällen oder refraktärer Behandlung jede andere Therapie, die kein hypomethylierendes Mittel ist, nach Versagen der hypomethylierenden Mittel (HMA) oder mehr als 4 Monate seit Abschluss des letzten Zyklus mit hypomethylierenden Mitteln. Bitte beachten Sie, dass das Hypomethylierungsmittel Verbindungen der zweiten Generation wie SGI-110, orales Decitabin oder orales Azacitidin und auch Kombinationen mit Prüfmitteln umfassen kann
• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie innerhalb eines Monats vor Beginn dieser klinischen Studie
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig