Badanie mające na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności ZS u pacjentów z hiperkaliemią. (HARMONIZE Asia)
13 maja 2025 zaktualizowane przez: AstraZeneca
Wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności ZS (cyklokrzemianu sodu i cyrkonu) u pacjentów z hiperkaliemią – HARMONIZE Asia
Ocena skuteczności dwóch różnych dawek (5 i 10 g) ZS podawanych doustnie raz dziennie (qd) w porównaniu z placebo w utrzymywaniu normokaliemii u pacjentów z początkowo hiperkaliemią, którzy osiągnęli normokaliemię po 24 lub 48 godzinach początkowej terapii ZS (10 g trzy razy na dobę).
Przegląd badań
Status
Zakończony
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Badanie to zostanie przeprowadzone w około 35 ośrodkach w Chinach.
Zanim pacjenci zostaną losowo przydzieleni do fazy podwójnie ślepej próby, będą otrzymywali ZS metodą otwartej próby przez 24 lub 48 godzin podczas fazy początkowej.
Oczekuje się, że konieczne będzie włączenie około 490 pacjentów, aby około 280 pacjentów zostało włączonych do otwartej fazy początkowej, w wyniku czego 250 pacjentów zostanie losowo przydzielonych do 28-dniowej fazy badania leczenia.
Rejestracja zostanie zatrzymana, gdy 250 pacjentów rozpocznie 28-dniową fazę badania z randomizacją.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
270
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
-
Baotou, Chiny, 14010
- Research Site
-
Beijing, Chiny, 100853
- Research Site
-
Beijing, Chiny, 100029
- Research Site
-
Beijing, Chiny, 102206
- Research Site
-
Beijing, Chiny, 100144
- Research Site
-
Bengbu, Chiny, 233004
- Research Site
-
Changchun, Chiny, 130021
- Research Site
-
Changsha, Chiny, 410008
- Research Site
-
Changsha, Chiny, 430033
- Research Site
-
Chengdu, Chiny, 610041
- Research Site
-
Chengdu, Chiny, 610072
- Research Site
-
Dalian, Chiny, 116027
- Research Site
-
Dongguan, Chiny, 523009
- Research Site
-
Fuzhou, Chiny, 350025
- Research Site
-
Fuzhou, Chiny, 350005
- Research Site
-
Guangzhou, Chiny, 510120
- Research Site
-
Guangzhou, Chiny, 510080
- Research Site
-
Guiyang, Chiny, 550004
- Research Site
-
Haikou, Chiny, 570311
- Research Site
-
Hangzhou, Chiny, 310003
- Research Site
-
Hangzhou, Chiny, 310009
- Research Site
-
Hefei, Chiny, 230601
- Research Site
-
Hefei, Chiny, 230022
- Research Site
-
Jilin, Chiny, 132011
- Research Site
-
Jinan, Chiny, 250021
- Research Site
-
Jingzhou, Chiny, 434020
- Research Site
-
Kunming, Chiny, 650021
- Research Site
-
Kunming, Chiny, 650011
- Research Site
-
Lanzhou, Chiny, 730030
- Research Site
-
Nanchang, Chiny, 330006
- Research Site
-
Ningbo, Chiny, 315010
- Research Site
-
Qingdao, Chiny, 266000
- Research Site
-
Shanghai, Chiny, 200025
- Research Site
-
Shanghai, Chiny, 200090
- Research Site
-
Shanghai, Chiny, 200127
- Research Site
-
Suzhou, Chiny, 215006
- Research Site
-
Taiyuan, Chiny, 030001
- Research Site
-
Taiyuan, Chiny, 030012
- Research Site
-
Tianjin, Chiny, 300211
- Research Site
-
Tianjin, Chiny, 300121
- Research Site
-
Wuhan, Chiny, 430030
- Research Site
-
Wuhan, Chiny, 430070
- Research Site
-
Wuxi, Chiny, 214023
- Research Site
-
Xiamen, Chiny, 361003
- Research Site
-
Xian, Chiny, 710061
- Research Site
-
Xining, Chiny, 810007
- Research Site
-
Xining, Chiny, 810001
- Research Site
-
Yangzhou, Chiny, 225001
- Research Site
-
Yichang, Chiny, 443003
- Research Site
-
Yinchuan, Chiny, 750004
- Research Site
-
Zhanjiang, Chiny, 524001
- Research Site
-
Zhuzhou, Chiny, 412007
- Research Site
-
-
-
-
-
Ahmedabad, Indie, 380016
- Research Site
-
Ahmedabad, Indie, 380006
- Research Site
-
Ahmedabad, Indie, 380015
- Research Site
-
Bangalore, Indie, 560002
- Research Site
-
Bangalore, Indie, 560004
- Research Site
-
Bengaluru, Indie, 560004
- Research Site
-
Chandigarh, Indie, 160030
- Research Site
-
Chennai, Indie, 600001
- Research Site
-
Hyderabad, Indie, 500018
- Research Site
-
Kolkata, Indie, 700054
- Research Site
-
Nagpur, Indie, 440012
- Research Site
-
New Delhi, Indie, 110017
- Research Site
-
New Delhi, Indie, 110002
- Research Site
-
Vijayawada, Indie, 522002
- Research Site
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat do 90 lat (Dorosły, Starszy dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Zapewnienie świadomej zgody (zgoda przed badaniem przesiewowym) przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania
- Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku ≥18 i ≤ 90 lat
- Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
- Dwie kolejne wartości potasu i-STAT, mierzone w odstępie 60 minut (± 10 minut), obie ≥ 5,1 mmol/l i mierzone w ciągu 1 dnia od pierwszej dawki ZS w fazie początkowej otwartej próby Dzień 1
- Możliwość wielokrotnego pobierania krwi lub skutecznego cewnikowania żylnego
- Aby zapobiec ciąży, pacjentki muszą być przez 1 rok po menopauzie, sterylne chirurgicznie lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania (od momentu podpisania zgody) i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki ZS/dopasowanego placebo . Ponadto dozwolone są doustne środki antykoncepcyjne, zatwierdzony implant antykoncepcyjny, długotrwała antykoncepcja w formie iniekcji, wkładka wewnątrzmaciczna lub podwiązanie jajowodów. Sama doustna antykoncepcja jest niedopuszczalna; należy zastosować dodatkowe metody barierowe w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym
Kryteria wyłączenia:
- Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
- Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 miesięcy
- Obecność jakiegokolwiek stanu, który w opinii badacza naraża pacjenta na nadmierne ryzyko lub potencjalnie zagraża jakości danych, które mają zostać wygenerowane
- Objawy przedmiotowe i podmiotowe pseudohiperkaliemii, takie jak zhemolizowana próbka krwi z powodu nadmiernego zaciskania pięści w celu uwidocznienia żył, trudne lub traumatyczne wkłucie do żyły lub ciężka leukocytoza lub trombocytoza w wywiadzie
- Pacjenci leczeni laktulozą, ksyfaksanem (rifaksyminą) lub innymi niewchłanialnymi antybiotykami z powodu hiperamonemii w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
- Pacjenci leczeni żywicami, octanem wapnia, węglanem wapnia lub węglanem lantanu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
- Pacjenci, których oczekiwana długość życia jest krótsza niż 3 miesiące
- Pacjenci, którzy są poważnie niesprawni fizycznie lub umysłowo i którzy w opinii badacza nie są w stanie wykonywać zadań pacjentów związanych z protokołem
- Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę
- Pacjenci z cukrzycową kwasicą ketonową
- Znana nadwrażliwość lub wcześniejsza anafilaksja na ZS lub jego składniki
- Pacjenci z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi natychmiastowego leczenia
- Historia wydłużenia odstępu QT związana z innymi lekami, które wymagały odstawienia tego leku.
- Wrodzony zespół długiego QT
- Objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym lekami są dozwolone
- QTc(f) > 550 ms
- Pacjenci dializowani
- Pacjenci będący dawcami krwi nie powinni oddawać krwi w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki ZS
- Pacjenci, którzy wymagają hospitalizacji po pobraniu próbek krwi w 1. dniu otwartej fazy początkowej
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Podwójnie
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Cyklokrzemian sodu cyrkonu 10g
Zawiesina podawana doustnie 10 g raz dziennie przez 28 dni po początkowej fazie otwartej próby.
|
Podawana zawiesina Cyklokrzemian sodu cyrkonu 10 g doustnie raz dziennie przez 28 dni po otwartej fazie początkowej z podawaniem zawiesiny Cyklokrzemian sodu cyrkonu 10 g doustnie trzy razy dziennie przez maksymalnie 2 dni.
|
|
Eksperymentalny: Cyklokrzemian sodu cyrkonu 5g
Zawiesina podawana doustnie 5 g raz dziennie przez 28 dni po początkowej fazie otwartej próby.
|
Podawana zawiesina Cyklokrzemian sodu cyrkonu 5 g doustnie raz dziennie przez 28 dni po otwartej fazie początkowej z podawaniem zawiesiny Cyklokrzemian sodu cyrkonu 10 g doustnie trzy razy dziennie przez maksymalnie 2 dni.
|
|
Komparator placebo: Pasujące placebo
Zawiesina podawana doustnie placebo raz dziennie przez 28 dni po początkowej fazie otwartej próby.
|
Zawiesina podawana doustnie placebo raz dziennie przez 28 dni po otwartej fazie początkowej z podawaniem zawiesiny Cyklokrzemian sodu cyrkonu 10 g doustnie trzy razy dziennie przez maksymalnie 2 dni.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Najmniejszy poziom kwadratowy poziom S-K w dniach 8-29
Ramy czasowe: Dni 8 do 29 (faza randomizowanego badania leczenia) stosowana do modelu średniego obliczeń najmniejszych kwadratów
|
Porównanie placebo i każdej grupy leczenia SZC (wysoka do niskiej) w odniesieniu do średniego poziomu S-K podczas randomizowanych dni fazy leczenia 8-29.
Do oszacowania środków najmniejszych kwadratów zastosowano modele mieszanych efektów.
|
Dni 8 do 29 (faza randomizowanego badania leczenia) stosowana do modelu średniego obliczeń najmniejszych kwadratów
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Procent pacjentów, którzy osiągają normokalemiię
Ramy czasowe: Poprzez początkową fazę otwartej etykiety
|
Procent pacjentów, którzy osiągają normokalemiię podczas początkowej fazy otwartej etykiety po 24 godzinach i na końcu fazy otwartej etykiety.
Koniec OLP jest definiowany jako dzień 2 (24 godziny po pierwszej dawce) lub dzień 3 (48 godzin po pierwszej dawce) w zależności od tego, kiedy badany osiągnął normokalemię w oparciu o poziom potasu przed dawką I-STAT.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla OLP.
|
Poprzez początkową fazę otwartej etykiety
|
|
Wykładnicza szybkość zmian poziomów S-K
Ramy czasowe: Przez 24 godziny po dawce w początkowej fazie
|
Wykładowa szybkość zmiany poziomów S-K (krew) podczas początkowej fazy otwartych 24 godziny po dawce.
Najmniejsza średnia kwadratowa odpowiada szybkości wykładniczej zmian, tj. Nachylenia (na czas) pod względem poziomów S-K przenoszonych przez log.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla OLP.
|
Przez 24 godziny po dawce w początkowej fazie
|
|
Absolutna zmiana od wartości wyjściowej w poziomach S-K
Ramy czasowe: Poprzez początkową fazę otwartej etykiety
|
Bezwzględna zmiana od wartości wyjściowej w poziomach S-K we wszystkich zmierzonych odstępach czasu.
Koniec OLP jest definiowany jako dzień 2 (24 godziny po pierwszej dawce) lub dzień 3 (48 godzin po pierwszej dawce) w zależności od tego, kiedy badany osiągnął normokalemię w oparciu o poziom potasu przed dawką I-STAT.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla OLP.
|
Poprzez początkową fazę otwartej etykiety
|
|
Procentowa zmiana w stosunku do poziomu podstawowego w poziomach S-K
Ramy czasowe: Poprzez początkową fazę otwartej etykiety
|
Procentowa zmiana od wartości wyjściowej w poziomach S-K we wszystkich zmierzonych odstępach czasu.
Koniec OLP jest definiowany jako dzień 2 (24 godziny po pierwszej dawce) lub dzień 3 (48 godzin po pierwszej dawce) w zależności od tego, kiedy badany osiągnął normokalemię w oparciu o poziom potasu przed dawką I-STAT.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla OLP.
|
Poprzez początkową fazę otwartej etykiety
|
|
Odsetek pacjentów, którzy pozostają normokalemiczni podczas RTP
Ramy czasowe: Przez 28-dniowe randomizowane badanie leczenia Faza 8-29
|
Odsetek pacjentów, którzy pozostają normokalemiczni (zgodnie z definicją S-K między 3,5-5,0
MMOL/L, włącznie) podczas RTP (dzień od 8 do 29 dnia).
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla RTP.
|
Przez 28-dniowe randomizowane badanie leczenia Faza 8-29
|
|
Odsetek pacjentów normokalemicznych pod koniec RTP
Ramy czasowe: Koniec 28-dniowego randomizowanego fazy badania leczenia
|
Odsetek pacjentów normokalemicznych (zgodnie z definicją S-K między 3,5-5,0
mmol/l, włącznie).
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla RTP.
|
Koniec 28-dniowego randomizowanego fazy badania leczenia
|
|
Dni pacjenci pozostają normokalemiczni
Ramy czasowe: Do dni 8-29 randomizowanej fazy leczenia.
|
Liczba dni pacjenci pozostają normokalemiczni w dniach 8-29 randomizowanej fazy badania leczenia.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla RTP.
|
Do dni 8-29 randomizowanej fazy leczenia.
|
|
Średnia zmiana poziomów S-K
Ramy czasowe: Poprzez 28-dniową fazę randomizowanej leczenia.
|
Średnia zmiana poziomów S-K oceniona w stosunku do linii bazowej RTP.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla RTP.
|
Poprzez 28-dniową fazę randomizowanej leczenia.
|
|
Średnia procentowa zmiana poziomów S-K
Ramy czasowe: Poprzez 28-dniową fazę randomizowanej leczenia.
|
Średnia procentowa zmiana poziomów S-K oceniała w stosunku do wartości bazowej RTP.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla RTP.
|
Poprzez 28-dniową fazę randomizowanej leczenia.
|
|
Najmniej średnie kwadratowe zmiany w poziomie S-ALDO i P-Reniny
Ramy czasowe: Do 28-dniowego randomizowanego badania w fazie leczenia 15-29
|
Porównanie placebo i każdej grupy leczenia SZC (wysoka do niskiej) w odniesieniu do średnich poziomów S-ALDO i P-reniny podczas randomizowanej fazy leczenia 15-29.
|
Do 28-dniowego randomizowanego badania w fazie leczenia 15-29
|
|
Hiperkalia w dniu 29
Ramy czasowe: Dzień 29
|
Liczba pacjentów z hiperkalimią w dniu 29.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla RTP.
|
Dzień 29
|
|
Procent pacjentów bez hiperkaliemii
Ramy czasowe: Dzień 29 randomizowanej fazy leczenia
|
Szacuje się, że Kaplan-Meier w dniu 29 odsetka pacjentów bez hiperkaliemii.
Wyniki w poniższej tabeli przedstawiono dla RTP.
|
Dzień 29 randomizowanej fazy leczenia
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Oznaki życia
Ramy czasowe: Przez cały czas trwania badania, od momentu podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu głównym do zakończenia badania.
|
Oznaki życiowe obejmują częstość tętna i ciśnienie krwi
|
Przez cały czas trwania badania, od momentu podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu głównym do zakończenia badania.
|
|
Pomiary EKG
Ramy czasowe: Przez cały czas trwania badania, od momentu podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu głównym do zakończenia badania.
|
Pomiary EKG obejmują częstość akcji serca, czas trwania P i zespołów QRS, odstępy PR i QTc(f).
Pobrano ze standardowego odprowadzenia skomputeryzowanego ilościowego 12-odprowadzeniowego EKG.
|
Przez cały czas trwania badania, od momentu podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu głównym do zakończenia badania.
|
|
AE, w tym SAE
Ramy czasowe: Przez cały czas trwania badania, od momentu podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu głównym do zakończenia badania.
|
Ocena zdarzenia niepożądanego będzie obejmować między innymi klasyfikację według SOC/PT, ocenę dotkliwości i związku przyczynowego w odniesieniu do OD, a także działania podjęte w odpowiedzi na zdarzenie niepożądane, np.
przerwanie IP
|
Przez cały czas trwania badania, od momentu podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu głównym do zakończenia badania.
|
|
Oceny laboratoryjne bezpieczeństwa, w tym określenie hipokaliemii
Ramy czasowe: Przez cały czas trwania badania, od momentu podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu głównym do zakończenia badania.
|
Obejmują między innymi potas, wapń, magnez, sód, fosforany, wodorowęglany w surowicy, a także azot mocznikowy we krwi.
|
Przez cały czas trwania badania, od momentu podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu głównym do zakończenia badania.
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
6 maja 2021
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
15 września 2022
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
15 września 2022
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
16 kwietnia 2018
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
9 maja 2018
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
18 maja 2018
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
14 maja 2025
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
13 maja 2025
Ostatnia weryfikacja
1 maja 2025
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- D9480C00001
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
TAK
Opis planu IPD
Wykwalifikowani badacze mogą poprosić o dostęp do anonimowych danych na poziomie poszczególnych pacjentów z grupy firm AstraZeneca sponsorujących badania kliniczne za pośrednictwem portalu wniosków. Wszystkie wnioski zostaną ocenione zgodnie z zobowiązaniem AZ do ujawnienia informacji: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Tak, wskazuje, że AZ akceptuje prośby o IPD, ale nie oznacza to, że wszystkie prośby zostaną udostępnione.
Ramy czasowe udostępniania IPD
AstraZeneca zapewni lub przekroczy dostępność danych zgodnie ze zobowiązaniami podjętymi w ramach zasad udostępniania danych EFPIA Pharma.
Szczegółowe informacje na temat naszych terminów można znaleźć w naszym zobowiązaniu do ujawniania informacji na stronie https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
Kryteria dostępu do udostępniania IPD
Po zatwierdzeniu wniosku AstraZeneca zapewni dostęp do pozbawionych elementów umożliwiających identyfikację danych na poziomie indywidualnego pacjenta w zatwierdzonym sponsorowanym narzędziu.
Podpisana umowa o udostępnianiu danych (niepodlegająca negocjacjom umowa dla osób udostępniających dane) musi być podpisana przed uzyskaniem dostępu do żądanych informacji.
Ponadto wszyscy użytkownicy będą musieli zaakceptować warunki SAS MSE, aby uzyskać dostęp.
Aby uzyskać dodatkowe informacje, zapoznaj się z Oświadczeniami o ujawnieniu pod adresem https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- PROTOKÓŁ BADANIA
- SOK ROŚLINNY
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .