Badanie kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Rh-EPO w leczeniu niedokrwistości w chłoniaku

Niedokrwistość jest częstym powikłaniem chłoniaka złośliwego. Około 30-40% pacjentów z chłoniakiem rozwija niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii [1]. Typowymi objawami klinicznymi niedokrwistości są zmęczenie, osłabienie, zawroty głowy, ból głowy, duszność, depresja i inne objawy. Chłoniak niedokrwistość ma złożoną etiologię, obejmującą niedokrwistość przewlekłą (ACD), autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną (AIHA), nacieki szpiku kostnego, niedożywienie i utratę krwi [2].

Częstość występowania i rozpowszechnienie niedokrwistości są dodatnio skorelowane z ciężkością choroby i cyklem chemioterapii. Wieloośrodkowe badanie niedokrwistości u pacjentów z chłoniakiem w Szanghaju opublikowane w 2020 roku obejmowało 501 pacjentów, a wyniki wykazały, że częstość występowania niedokrwistości w pacjentów z chłoniakiem wynosiła 35,5%; częstość występowania niedokrwistości wynosiła 62,7% w całym 6-miesięcznym okresie obserwacji. Wśród nowo leczonych pacjentów częstość występowania niedokrwistości była istotnie wyższa u pacjentów z Ann Arbor w stopniu zaawansowania od Ⅲ do normalnego (P < 0,001), co wskazuje, że częstość występowania niedokrwistości była związana z ciężkością choroby. Ponadto chemioterapia jest również kluczowym czynnikiem rozwoju niedokrwistości w przebiegu choroby. W tym badaniu szanghajskim 267 nowo leczonych pacjentów z chłoniakiem otrzymywanie chemioterapii zwiększyło częstość nowo rozpoznanej niedokrwistości z 6,82% w pierwszym kursie chemioterapii do 43,18% w czwartym cyklu chemioterapii i powyżej [3]. Wyniki europejskiego badania niedokrwistości 15 367 pacjentów z chorobą nowotworową (ECAS) przeprowadzonego w 2004 r. wykazali również wysoką częstość występowania niedokrwistości u chorych na chłoniaka (2 260 chorych na chłoniaka, 52,5%) [4], a skumulowana częstość występowania niedokrwistości u chorych zwiększała się wraz ze wzrostem cykli chemioterapii [5].

Niedokrwistość może obniżać jakość życia pacjentów z chorobą nowotworową, wpływać na efekt terapeutyczny oraz skracać czas przeżycia pacjentów [6]. Szereg badań wykazało, że niedokrwistość jest niezależnym czynnikiem ryzyka wpływającym na rokowanie pacjentów z rozlanym dużym B- chłoniaka z komórek (DLBCL) [7, 8]. W porównaniu z pacjentami z Hb ≥ 10 g/dl, osoby z Hb ≥ 10 g/dl częściej miały zajęcie szpiku kostnego przed leczeniem. Pacjenci z chłoniakiem przy stężeniu 10 g/dl wykazywali krótsze przeżycie wolne od zdarzeń i choroby. Schemat R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) był również niezależnym predyktorem nawrotu choroby i niezależnym predyktorem Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego (IPI) 6 miesięcy po chemioterapii [ 7]. Po 3-4 cyklach chemioterapii oceniano skuteczność nowo leczonych chorych na chłoniaka i stwierdzono, że wraz ze wzrostem stopnia niedokrwistości skuteczność ta stopniowo się pogarszała [3]. W innym badaniu krajowym stwierdzono, że wśród 12 l chorych leczonych schematu R-CHOP, u 77 pacjentów wystąpiła niedokrwistość stopnia 2. lub wyższego (Hb < 10 g/ dl, 63,6%), a wyniki analizy zależności między różnymi stopniami Hb a całkowitym przeżyciem wykazały, że im większy stopień anemii, tym mniejsza całkowity wskaźnik przeżycia pacjentów [9].

Chociaż u pacjentów z chłoniakiem częściej występuje niedokrwistość, większość pacjentów nie otrzymuje natychmiastowego leczenia. Badanie ECAS wykazało, że wskaźnik leczenia niedokrwistości u pacjentów z chłoniakiem był niski i wynosił zaledwie 47,4% [4]. W przypadku pacjentów z niedokrwistością związaną z nowotworem leczenie obejmuje czerwone transfuzje krwinek, stymulatory erytropoezy (ESA) i żelazo. Przed pojawieniem się ESA głównym sposobem leczenia była transfuzja krwi. Chociaż transfuzje krwi mogą szybko podnieść poziom Hb, istnieje ryzyko związane z alergiami, infekcjami wirusowymi, immunosupresją i przeciążeniem żelazem. Tak więc jedyną transfuzję Hb < krwi należy rozważyć przy 60 g/l lub gdy niedotlenienie jest pilnie korygowane klinicznie. Badanie ECAS wykazało, że rekombinowana ludzka erytropoetyna (rHuEPO) była głównym sposobem leczenia niedokrwistości nowotworowej, ale wskaźnik leczenia był niski (17,4% ) [4].Wcześniejsze badania potwierdziły, że rHuEPO uzyskało pozytywną skuteczność w leczeniu niedokrwistości spowodowanej guzami litymi i hematologicznymi. Badanie z 2008 roku wykazało, że odsetek odpowiedzi 33 pacjentów z NHL otrzymujących chemioterapię rHuEPO wyniósł 84,8%, a wcześniejsze leczenie rHuEPO, tym wyższy odsetek odpowiedzi [10]. Glossmann J P et al. badali wpływ rHuEPO na poziom Hb, objętość transfuzji krwi i jakość życia pacjentów z nawracającym chłoniakiem i stwierdzili, że podczas gdy rHuEPO zwiększa poziom Hb, zmniejsza potrzebę transfuzji krwi i poprawia jakość życia pacjentów [11]. Jednak w ostatnich latach obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania rHuEPO u chorych na nowotwory ograniczyły jego zastosowanie kliniczne. W ostatnich latach duże metaanalizy i randomizowane badania kontrolowane nie wykazały, że ESA sprzyjają progresji nowotworu [12-15]. of Anemia and Iron Deficiency in Cancer Patients: ESMO Clinical Practice Guidelines” opublikowane przez European Society of Physicians of Oncology (ESMO) w 2018 r. również wyraźnie wskazywało, że standaryzowane stosowanie ESAS nie sprzyjałoby progresji lub nawrotowi choroby nowotworowej [16 ].Dlatego odpowiednie stosowanie rHuEPO u pacjentów z chłoniakiem poddawanych chemioterapii może zapewnić korzyści kliniczne, takie jak zmniejszenie zapotrzebowania na transfuzję krwi i poprawę jakości życia bez nadmiernych obaw dotyczących bezpieczeństwa.

Ze względu na dużą częstość występowania niedokrwistości chłoniaka i większą szkodliwość kliniczną, nie przyciągnęła ona jednak jeszcze wystarczającej uwagi klinicznej, a krajowy rHuEPO (nazwa handlowa: Ebio).Shenyang Sansheng Pharmaceutical Co., Ltd.) dla pacjentów z chłoniakiem i niedokrwistością jest mniej badań klinicznych. Dlatego planowane jest prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z chłoniakiem, aby przeanalizować skuteczność i bezpieczeństwo rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny u pacjentów z chłoniakiem i niedokrwistością, tak aby w celu określenia korzyści klinicznych rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny u pacjentów z chłoniakiem i niedokrwistością.