Badanie fazy 2 izatuksymabu w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia zawierającą lenalidomid i inhibitor proteasomu

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent podpisał formularz świadomej zgody (ICF) wskazujący, że rozumie cel procedur wymaganych do badania i wyraża chęć udziału w badaniu. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w tym protokole, jak określono w ICF.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania ICF.

3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej TYLKO jedną linię leczenia przeciwszpiczakowego, która obejmowała lenalidomid (co najmniej 2 cykle, sam lub w skojarzeniu) i inhibitor proteasomu (np. bortezomib, karfilzomib, iksazomib). Pacjenci muszą osiągnąć odpowiedź co najmniej MR lub lepszą na podstawie określenia odpowiedzi przez badacza zgodnie z kryteriami IMWG.

   Notatka:

   Leczenie indukcyjne, po którym następuje ASCT i konsolidacja/kontynuacja będą traktowane jako jedna linia leczenia.

4. Pacjenci z udokumentowanym rozpoznaniem szpiczaka mnogiego i aktualnymi dowodami mierzalnej choroby zdefiniowanej jako:

   • Poziom białka monoklonalnego w surowicy (białko M) ≥0,5 g/dl, mierzony za pomocą elektroforezy białek w surowicy (SPEP) i/lub
   • Poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny, mierzony za pomocą elektroforezy białek moczu (UPEP) lub
   • Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny kappa lambda w surowicy.
5. Pacjenci muszą mieć udokumentowane dowody PD, w oparciu o określenie przez badacza odpowiedzi, zgodnie z kryteriami IMWG, w trakcie lub po ostatniej linii leczenia.

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i wątroby zgodnie z WSZYSTKIMI kryteriami laboratoryjnymi:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l; Administracja GCSF nie może osiągnąć tego poziomu
   • poziom hemoglobiny ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l);
   • Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l u pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne LUB Liczba płytek krwi ≥50 x 109/l u pacjentów, u których ≥50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne; [transfuzje nie mogą osiągnąć tego poziomu]
   • Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤2,5 x GGN
   • Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤2,5 x GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta: bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN)
   • klirens kreatyniny ≥30 ml/min; obliczono za pomocą Cockcroft Gault
   • Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o albuminy ≤14,0 mg/dl (≤3,5 mmol/l) lub wolny zjonizowany wapń ≤ 6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l)
7. Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤2
8. W przypadku pacjentów, u których wystąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszego leczenia, objawy toksyczności należy ustąpić lub ustabilizować do stopnia ≤ 1.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia dowolnym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38.
2. Wcześniejsza ekspozycja na pomalidomid.
3. Pacjent otrzymał leczenie przeciw szpiczakowi w ciągu dwóch tygodni lub pięciu farmakokinetycznych okresów półtrwania leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed cyklem 1, dzień 1 (C1D1). Jedynym wyjątkiem jest doraźne zastosowanie krótkiego kursu kortykosteroidów (odpowiednik deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni) w leczeniu paliatywnym przed C1D1.
4. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) w ciągu 12 tygodni przed C1D1.
5. Historia nowotworu złośliwego (innego niż MM) w ciągu trzech lat przed C1D1 (wyjątek stanowią rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub piersi lub inne nieinwazyjne zmiany, które w opinii badacza przy współistnieniu monitorem medycznym Sponsora, uważa się za wyleczony z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu trzech lat).
6. Objawy kliniczne zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych MM.

7. Klinicznie istotna choroba serca, w tym:

   1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed C1D1 lub stan niestabilny lub niekontrolowany (np. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association).
   2. Zaburzenia rytmu serca (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopnia 3 lub wyższego) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG).
   3. Elektrokardiogram przedstawiający wyjściowy odstęp QT jako skorygowany odstęp QTc >470 ms.

8. Znany:

   1. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A
   2. Być seropozytywnym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym przez pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Pacjenci, u których zakażenie ustąpiło (tj. pacjenci, u których wykryto przeciwciała przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [antyHBc] i/lub przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu za pomocą pomiaru reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym w kierunku zapalenia wątroby Poziomy DNA wirusa B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie HBV (dodatni wynik antyHBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia HBV nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR.
   3. Być seropozytywnym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym przez dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Dodatni wynik testu na przeciwciała HCV powinien być potwierdzony testem HCV RNA. WYJĄTEK: Pacjenci z utrzymującą się odpowiedzią wirusologiczną, zdefiniowaną jako awiremia co najmniej 12 tygodni po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego, nie są wykluczeni).
9. Wiadomo, że jest seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (zdefiniowany przez pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)).
10. Choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie pomalidomidu.
11. Pacjent ma białaczkę z komórek plazmatycznych (>2,0 × 109/l krążących komórek plazmatycznych na podstawie standardowego różnicowania) lub makroglobulinemię Waldenströma lub zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub amyloidozę.
12. Każdy współistniejący stan lub choroba medyczna lub psychiczna (np. czynna infekcja ogólnoustrojowa, niekontrolowana cukrzyca, ostra rozlana naciekowa choroba płuc), która może zakłócać procedury badania lub wyniki lub, w opinii badacza, stanowić zagrożenie dla udział w tym badaniu.
13. Trwająca neuropatia obwodowa stopnia ≥2.
14. Podczas wcześniejszej terapii u pacjenta wystąpiła wysypka stopnia ≥ 3.
15. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu dwóch tygodni przed C1D1 lub nie w pełni wyzdrowiał po wcześniejszej operacji lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy pacjent ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu dwóch tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku . Uwaga: w zabiegu mogą brać udział pacjenci, u których planowane są zabiegi operacyjne w znieczuleniu miejscowym. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie są uważane za poważną operację.
16. U pacjenta stwierdzono alergie, nadwrażliwość lub nietolerancję na którykolwiek z badanych leków, przeciwciała monoklonalne, białka ludzkie lub ich substancje pomocnicze (patrz izatuksymab IB) lub znaną nadwrażliwość na produkty pochodzenia ssaków.
17. Pacjent został zaszczepiony żywymi szczepionkami w ciągu czterech tygodni przed C1D1.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące.

19. A. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą zapobiegać ciąży przy użyciu dwóch skutecznych metod antykoncepcji przez ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w trakcie leczenia (w tym przerwy w podawaniu) i do pięciu miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki izatuksymabu lub trzy miesiące po ostatniej dawce pozostałej dawki badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna, hormonalna [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomia partnera) oraz jedna dodatkowa skuteczna metoda antykoncepcji (lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa dla mężczyzn, diafragma, lub kapturek naszyjkowy).

    B. FCBP, które nie chcą lub nie mogą poddać się testowi ciążowemu: a) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, b) co tydzień podczas pierwszego miesiąca leczenia, a następnie przed podaniem każdego cyklu leczenia lub c) co dwa tygodnie w przypadku nieregularnych cykli miesiączkowych, oraz d ) do pięciu miesięcy po ostatniej dawce izatuksymabu lub trzech miesięcy po ostatniej dawce pozostałej dawki badanego leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

20. Mężczyźni, którzy odmówią zachowania prawdziwej abstynencji lub użycia prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub FCBP podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu i co najmniej pięć miesięcy po ostatniej dawce izatuksymabu lub trzy miesiące po ostatniej dawce izatuksymabu resztę badanego leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.

Uwaga 1: FCBP to kobieta, która: 1) wystąpiła pierwsza miesiączka w pewnym momencie, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

Uwaga 2: Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.