Eine Phase-2-Studie zu Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei MM-Patienten, die zuvor eine Therapie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor erhalten hatten

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck der für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten, wie in der ICF angegeben.
2. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterschrift 18 Jahre oder älter sind.

3. Patienten, die zuvor NUR eine Anti-Myelom-Therapie erhalten haben, die Lenalidomid (mindestens 2 Zyklen, entweder allein oder in Kombination) und einen Proteasom-Inhibitor (z. Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib). Die Patienten müssen mindestens ein Ansprechen von MR oder besser erreicht haben, basierend auf der Bestimmung des Ansprechens durch den Prüfarzt, wie durch die IMWG-Kriterien definiert.

   Notiz:

   Eine Induktionsbehandlung gefolgt von ASCT und Konsolidierung/Erhaltung wird als eine Behandlungslinie angesehen.

4. Patienten mit einer dokumentierten Diagnose von MM und mit aktuellen Anzeichen einer messbaren Erkrankung, definiert als:

   • Spiegel des monoklonalen Proteins (M-Protein) im Serum ≥ 0,5 g/dl, gemessen mittels Serumproteinelektrophorese (SPEP) und/oder
   • Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden, gemessen mit Urin-Protein-Elektrophorese (UPEP) oder
   • Freie leichte Kette von Immunglobulin im Serum ≥ 10 mg/dl und anormales Verhältnis von freier leichter Kette von Immunglobulin Kappa Lambda im Serum.
5. Die Patienten müssen auf oder nach der letzten Behandlungslinie einen dokumentierten Nachweis von PD haben, basierend auf der Bestimmung des Ansprechens durch den Prüfarzt gemäß den IMWG-Kriterien.

6. Ausreichende Knochenmark- und Leberfunktion gemäß Definition ALLER Laborkriterien:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l; Die GCSF-Verwaltung darf dieses Niveau nicht erreichen
   • Hämoglobinspiegel ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l);
   • Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l bei Patienten, bei denen <50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind ODER Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l bei Patienten, bei denen ≥50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind; [Transfusionen dürfen dieses Niveau nicht erreichen]
   • Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 x ULN
   • Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 x ULN
   • Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN (außer Gilbert-Syndrom: direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
   • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min; berechnet mit Cockcroft Gault
   • Serumkalzium korrigiert für Albumin ≤ 14,0 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) oder freies ionisiertes Kalzium ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l)
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤2
8. Bei Patienten mit Toxizitäten infolge einer früheren Therapie müssen die Toxizitäten behoben oder auf ≤ Grad 1 stabilisiert werden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper.
2. Frühere Exposition gegenüber Pomalidomid.
3. Der Patient hat eine Anti-Myelom-Behandlung innerhalb von zwei Wochen oder fünf pharmakokinetischen Halbwertszeiten der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) erhalten. Die einzige Ausnahme ist die Notfallanwendung einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden (das Äquivalent von Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) zur palliativen Behandlung vor C1D1.
4. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder autologe Stammzelltransplantation (ASCT) innerhalb von 12 Wochen vor C1D1.
5. Malignität in der Vorgeschichte (außer MM) innerhalb von drei Jahren vor C1D1 (Ausnahmen sind Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere nicht-invasive Läsionen, die nach Meinung des Prüfarztes übereinstimmend sind mit dem medizinischen Monitor des Sponsors, gilt als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von drei Jahren).
6. Klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung von MM.

7. Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

   1. Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor C1D1 oder instabiler oder unkontrollierter Zustand (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association).
   2. Herzrhythmusstörungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 oder höher) oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).
   3. Elektrokardiogramm, das ein Basislinien-QT-Intervall als korrigiertes QTc > 470 ms zeigt.

8. Bekannt:

   1. Aktive Hepatitis A
   2. Seropositiv für Hepatitis B sein (definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [antiHBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [antiHBs] sind) müssen mittels Echtzeit-PCR-Messung auf Hepatitis untersucht werden B-Virus (HBV) DNA-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Patienten mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA mittels PCR getestet werden.
   3. Seropositiv für Hepatitis C sein (definiert durch einen positiven Test auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV). Ein positiver HCV-Antikörpertest sollte durch einen HCV-RNA-Test bestätigt werden. AUSNAHME: Patienten mit anhaltendem virologischem Ansprechen, definiert als Avirämie, mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie, sind nicht ausgeschlossen).
9. Bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (definiert durch positive Tests auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV)).
10. Gastrointestinale Erkrankung, die die Resorption von Pomalidomid erheblich verändern kann.
11. Patient hat Plasmazellleukämie (>2,0 × 109/l zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential) oder Waldenström-Makroglobulinämie oder POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder Amyloidose.
12. Jeder gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Zustand oder jede Krankheit (z. B. aktive systemische Infektion, unkontrollierter Diabetes, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr darstellen würden für Teilnahme an dieser Studie.
13. Laufende periphere Neuropathie ≥ Grad 2.
14. Der Patient hatte während der vorherigen Therapie Hautausschlag ≥ Grad 3.
15. Der Patient hatte innerhalb von zwei Wochen vor C1D1 eine größere Operation oder hat sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt oder es ist eine Operation während der Zeit geplant, in der der Patient voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von zwei Wochen nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments . Hinweis: Patienten mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen. Kyphoplastie oder Vertebroplastie gelten nicht als größere Operation.
16. Der Patient hat bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente, monoklonalen Antikörpern, menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe Isatuximab IB) oder bekannter Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
17. Der Patient wurde innerhalb von vier Wochen vor C1D1 mit Lebendimpfstoffen geimpft.
18. Schwangere oder stillende Frauen.

19. A. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP), die nicht bereit sind, eine Schwangerschaft durch die Anwendung von zwei zuverlässigen Verhütungsmethoden für ≥ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen) und bis zu fünf Monate nach der letzten Isatuximab-Dosis zu verhindern oder drei Monate nach der letzten Dosis der restlichen Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Dazu gehören eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Eileiterunterbindung, Intrauterinpessar, hormonelle [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder -implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (männliches Latex- oder synthetisches Kondom, Diaphragma, oder Portiokappe).

    B. FCBP, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, auf Schwangerschaft getestet zu werden: a) vor Beginn der Studienbehandlung, b) wöchentlich während des 1. Behandlungsmonats und dann vor jeder Verabreichung des Behandlungszyklus oder c) alle zwei Wochen bei unregelmäßigen Menstruationszyklen und d ) bis zu fünf Monate nach der letzten Dosis von Isatuximab oder drei Monate nach der letzten Dosis der restlichen Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

20. Männliche Teilnehmer, die sich während der Teilnahme an der Studie, während Behandlungsunterbrechungen und mindestens fünf Monate nach der letzten Isatuximab-Dosis oder drei Monate nach der letzten Isatuximab-Dosis weigern, beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP echte Abstinenz zu praktizieren oder ein Kondom zu benutzen den Rest der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, auch wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

Anmerkung 1: Ein FCBP ist eine Frau, die: 1) zu einem bestimmten Zeitpunkt die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus). für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

Anmerkung 2: Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.