Een fase 2-studie van isatuximab in combinatie met pomalidomide en dexamethason bij MM-patiënten die één eerdere therapielijn kregen met lenalidomide en een proteasoomremmer

Inclusiecriteria:

1. De patiënt heeft een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend, waarmee hij aangeeft dat hij of zij het doel van de voor het onderzoek vereiste procedures begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen. Patiënten moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd, zoals vermeld in de ICF.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder op het moment van de ICF-handtekening.

3. Patiënten die SLECHTS één eerdere reeks antimyeloomtherapie hebben gekregen, waaronder lenalidomide (minstens 2 cycli, alleen of in combinatie) en een proteasoomremmer (bijv. bortezomib, carfilzomib, ixazomib). Patiënten moeten ten minste een MR-respons hebben bereikt of beter op basis van de bepaling van de respons door de onderzoeker zoals gedefinieerd door de IMWG-criteria.

   Opmerking:

   Een inductiebehandeling gevolgd door ASCT en consolidatie/onderhoud wordt als één behandelingslijn beschouwd.

4. Patiënten met een gedocumenteerde diagnose van MM en met huidig ​​bewijs van meetbare ziekte gedefinieerd als:

   • Serum monoklonaal eiwit (M-eiwit) niveau ≥0,5 g/dL, gemeten met behulp van serum eiwitelektroforese (SPEP) en/of
   • Urine M-proteïne-niveau ≥200 mg/24 uur, gemeten met behulp van urine-eiwitelektroforese (UPEP), of
   • Serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥10 mg/dL en abnormale serum immunoglobuline kappa lambda vrije lichte keten ratio.
5. Patiënten moeten gedocumenteerd bewijs van PD hebben, gebaseerd op de bepaling van de respons door de onderzoeker zoals gedefinieerd door de IMWG-criteria, op of na de laatste behandelingslijn.

6. Adequate beenmerg- en leverfunctie zoals gedefinieerd door ALLE laboratoriumcriteria:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L; GCSF-administratie mag dit niveau niet bereiken
   • Hemoglobinegehalte ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l);
   • Aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/l bij patiënten bij wie <50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn OF Bloedplaatjesaantal ≥50 x 109/l bij patiënten bij wie ≥50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn; [transfusies mogen dit niveau niet bereiken]
   • Alanine-aminotransferase (ALT)-niveau ≤2,5 x ULN
   • Aspartaataminotransferase (AST)-niveau ≤2,5 x ULN
   • Totaal bilirubinegehalte ≤1,5 ​​x ULN (behalve voor het syndroom van Gilbert: direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN)
   • Creatinineklaring ≥30 ml/min; berekend met behulp van Cockcroft Gault
   • Serumcalcium gecorrigeerd voor albumine ≤14,0 mg/dL (≤3,5 mmol/L), of vrij geïoniseerd calcium ≤ 6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤2
8. Voor patiënten die toxiciteit ervaren als gevolg van eerdere therapie, moeten de toxiciteiten zijn verdwenen of gestabiliseerd tot ≤ Graad 1.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere therapie met een anti-CD38 monoklonaal antilichaam.
2. Eerdere blootstelling aan pomalidomide.
3. Patiënt heeft antimyeloombehandeling gekregen binnen twee weken of vijf farmacokinetische halfwaardetijden van de behandeling, afhankelijk van wat langer is, vóór cyclus 1, dag 1 (C1D1). De enige uitzondering is het noodgebruik van een korte kuur corticosteroïden (het equivalent van dexamethason 40 mg/dag gedurende maximaal 4 dagen) voor palliatieve behandeling vóór C1D1.
4. Eerdere allogene stamceltransplantatie of autologe stamceltransplantatie (ASCT) binnen 12 weken vóór C1D1.
5. Voorgeschiedenis van maligniteit (anders dan MM) binnen drie jaar vóór C1D1 (uitzonderingen zijn plaveisel- en basaalcelcarcinomen van de huid, carcinoma in situ van de cervix of borst, of andere niet-invasieve laesies die naar de mening van de onderzoeker, met met de medische monitor van de sponsor, wordt als genezen beschouwd met minimaal risico op herhaling binnen drie jaar).
6. Klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van MM.

7. Klinisch significante hartziekte, waaronder:

   1. Myocardinfarct binnen zes maanden vóór C1D1, of onstabiele of ongecontroleerde aandoening (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New York Heart Association klasse III-IV).
   2. Hartritmestoornissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad 3 of hoger) of klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG).
   3. Elektrocardiogram met een baseline QT-interval als gecorrigeerd QTc >470 msec.

8. Bekend:

   1. Actieve hepatitis A
   2. Seropositief zijn voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Patiënten met een verdwenen infectie (d.w.z. patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [antiHBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen [antiHBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Patiënten met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (antiHBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.
   3. Seropositief zijn voor hepatitis C (gedefinieerd door een positieve test voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV). Een positieve HCV-antilichaamtest moet worden bevestigd door een HCV-RNA-test. UITZONDERING: Patiënten met een aanhoudende virologische respons, gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van de antivirale therapie, worden niet uitgesloten).
9. Bekend als seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (gedefinieerd door positief testen op antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus (HIV)).
10. Gastro-intestinale ziekte die de absorptie van pomalidomide aanzienlijk kan veranderen.
11. Patiënt heeft plasmacelleukemie (>2,0 × 109/l circulerende plasmacellen volgens standaarddifferentiatie) of macroglobulinemie van Waldenström of POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen) of amyloïdose.
12. Elke gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening of ziekte (bijv. actieve systemische infectie, ongecontroleerde diabetes, acute diffuse infiltratieve longziekte) die waarschijnlijk de studieprocedures of -resultaten zal verstoren of die, naar de mening van de onderzoeker, een gevaar zou vormen voor deelnemen aan deze studie.
13. Aan de gang Perifere neuropathie ≥graad 2.
14. Patiënt had ≥Graad 3 huiduitslag tijdens eerdere therapie.
15. Patiënt heeft binnen twee weken voor C1D1 een grote operatie ondergaan, of is nog niet volledig hersteld van een eerdere operatie, of heeft een operatie gepland in de tijd dat de patiënt naar verwachting aan het onderzoek zal deelnemen of binnen twee weken na toediening van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel . Let op: patiënten met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, kunnen deelnemen. Kyphoplastie of vertebroplastiek worden niet als grote operaties beschouwd.
16. De patiënt heeft bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, monoklonale antilichamen, menselijke eiwitten of hun hulpstoffen (zie isatuximab IB) of bekende gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten.
17. Patiënt werd binnen vier weken voorafgaand aan C1D1 gevaccineerd met levende vaccins.
18. Zwangere of zogende vrouwen.

19. A. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) die zwangerschap niet willen voorkomen met het gebruik van twee betrouwbare anticonceptiemethoden gedurende ≥4 weken voor aanvang van de studiebehandeling, tijdens de behandeling (inclusief dosisonderbrekingen) en tot vijf maanden na de laatste dosis isatuximab of drie maanden na de laatste dosis van de rest van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van welke periode het langst is. Dit omvat één zeer effectieve vorm van anticonceptie (afbinden van de eileiders, spiraaltje, hormonale [anticonceptiepillen, injecties, hormonale pleisters, vaginale ringen of implantaten] of vasectomie van de partner) en één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (latex of synthetisch condoom voor mannen, pessarium, of cervicaal kapje).

    B. FCBP die niet bereid of niet in staat zijn om getest te worden op zwangerschap: a) vóór aanvang van de studiebehandeling, b) wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling en daarna voorafgaand aan elke behandelingscyclus of c) elke twee weken in geval van onregelmatige menstruatiecycli, en d ) tot vijf maanden na de laatste dosis isatuximab of drie maanden na de laatste dosis van de rest van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat het langst duurt.

20. Mannelijke deelnemers die weigeren echte onthouding te beoefenen of een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en ten minste vijf maanden na de laatste dosis isatuximab of drie maanden na de laatste dosis van de rest van de studiebehandeling, afhankelijk van welke langer is, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

Opmerking 1: een FCBP is een vrouw die: 1) op enig moment menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden).

Opmerking 2: Echte onthouding is acceptabel wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.