Nieswoiste zapalenia jelit (IBD) Rejestr konopi indyjskich (IBD)

Hipoteza (hipotezy) i cele:

Prospektywna obserwacja pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, otrzymujących medyczną marihuanę w ramach leczenia ich choroby (grupa 1) w porównaniu z następującymi grupami kontrolnymi:

2) Zdrowi pacjenci, którzy nie używają konopi indyjskich; 3) pacjenci z nieswoistymi zapaleniami jelit, którzy odczuwają ból i nie używają konopi indyjskich; 4) pacjenci z NZJ, którzy nie odczuwają bólu i nie używają konopi indyjskich; 5) Pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelit, którym przepisano wcześniej konopie indyjskie, zostali uznani za mających pozytywny wpływ na ich chorobę

• Cele szczegółowe: prospektywne badanie w celu ustalenia, czy konopie indyjskie mogą wywołać remisję u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit.

• Identyfikacja schematów leczenia związanych z sukcesem leczenia pacjentów z IBD.
• Identyfikacja schematów leczenia związanych z działaniami niepożądanymi leczenia u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit.

• Aby przeanalizować optymalny poziom leku do leczenia choroby u różnych typów pacjentów z IBD.

  • Projekt badania:

    • Prospektywne badanie kohortowe
    • Otoczenie: prospektywne gromadzenie danych klinicznych, behawioralnych, dietetycznych i środowiskowych pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, otrzymujących medyczną marihuanę w ramach leczenia ich choroby. Dane będą gromadzone zgodnie z jednolitym, znormalizowanym protokołem, specjalnie dostosowanym do potrzeb badania.
  • Badana populacja:

Kwalifikujący się pacjenci z IBD leczeni w klinice IBD w Centrum Medycznym w Tel Awiwie uczestniczący w badaniu, którzy podpisali formularz świadomej zgody i odpowiedzieli na wszystkie kryteria włączenia do badania. Pacjenci będą informowani o badaniu przez swojego lekarza prowadzącego, rekrutowani i obserwowani przez koordynatorów badania przez cały okres obserwacji.

Badanie to obejmie pięć grup pacjentów:

• Grupa 1 (grupa badawcza): pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelit, którym przepisano konopie indyjskie w celu leczenia choroby jelit.
• Grupa 2 (grupa kontrolna): stu zdrowych pacjentów, którzy nie używają konopi indyjskich i nie kwalifikują się lub nie są zainteresowani rozpoczęciem tej interwencji.
• Grupa 3 (grupa kontrolna): Do 100 pacjentów z IBD, którzy odczuwają ból i nie używają konopi indyjskich
• Grupa 4 (grupa kontrolna): Do 100 pacjentów z IBD, którzy nie odczuwają bólu i nie używają konopi indyjskich

• Grupa 5 (grupa osób reagujących na konopie indyjskie): do 100 pacjentów z IBD, którym wcześniej przepisywano konopie indyjskie i stwierdzono, że mają pozytywny wpływ na ich chorobę

  *Plan studiów:

• Wśród grupy badawczej:

Na początku zostanie udokumentowana charakterystyka demograficzna, historia medyczna, ocena towarzyszących leków, terapia związana z chorobą i nieudana terapia.

Wizyty studyjne:

Wśród grupy badanej zostanie przeprowadzona rekrutacja w czasie 0, po miesiącu (±14 dni) leczenia, po trzech miesiącach (±21 dni) i po 6 miesiącach (±30 dni) terapii (zakończenie badania), w którym pacjenci będą proszeni o wypełnienie kwestionariuszy, oddanie próbek biologicznych, poddanie się ocenie klinicznej, antropometrycznej i żywieniowej oraz ocenie lekarskiej i monitorowaniu terapii, bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych. Firma produkująca konopie indyjskie, skład, ilość i sposób spożycia zostaną udokumentowane.

• Wśród grupy kontrolnej i grupy osób reagujących na konopie indyjskie: zdrowe kontrole będą pobierane raz na linii podstawowej. Wszystkie grupy kontrolne z nieswoistym zapaleniem jelit (grupy 3-5) będą obserwowane podobnie jak grupa badawcza i przejdą wszystkie pobieranie próbek i kwestionariusze, co 0, 3, 6 miesięcy (z wyłączeniem 1-miesięcznego spotkania dotyczącego dostosowywania dawki konopi indyjskich).

Pacjenci zostaną poproszeni o poinformowanie w przypadku nawrotu w okresie obserwacji oraz dostarczenie próbek kału i krwi przed zmianą terapii. W punkcie czasowym nawrotu zostanie zarejestrowany wskaźnik aktywności choroby i zostaną wypełnione kwestionariusze.

*Pobieranie próbek: Wizyty w ramach badania początkowego i kontrolne będą obejmowały pobieranie próbek biologicznych (krew, kał), z których uzyskano wyniki pełnej morfologii krwi (CBC), albumin, enzymów wątrobowych (ALT, AST, ALP), panelu lipidów (cholesterol całkowity, Zmierzone zostaną LDL, HDL, trójglicerydy), kreatynina, glukoza na czczo, białko C-reaktywne (CRP), poziomy leków i przeciwciał (u pacjentów leczonych tiopurynami i lekami biologicznymi) oraz poziom kalprotektyny w kale.

Białe krwinki zostaną oddzielone i przechowywane do analizy mRNA metabolizmu kannabinoidów. Ekstrahowane i analizowane będą tylko frakcje RNA, DNA nie będzie oceniane ani przeprowadzane sekwencjonowanie genetyczne. Dodatkowo zostanie pobrane 10 ml krwi do analizy komórek Th17. Limfocyty T CD4 zostaną oczyszczone z krwi obwodowej pacjentów z IBD za pomocą zestawu RosetteSep™ Human CD4+ T Cell Enrichment Cocktail Kit. Analizowane będą poziomy STAT3 i IL-17. Analiza próbek zostanie przeprowadzona w laboratorium Dedi Meiri w Technion-IIT. Próbki surowicy i kału będą przechowywane w temperaturze -80◦C do przyszłych analiz po uzyskaniu zezwolenia IRB i zgodnie z prawem, w tym analizy fitochemicznej konopi indyjskich (10 ml każdego) na temat białych krwinek i biopsji, jeśli są dostępne, oraz do analizy mikrobiomu kałowego. W załączniku A – szczegółowy wykaz wszystkich badań na każdej wizycie.

*Ocena endoskopowa: U pacjentów, którzy zostaną poddani standardowemu badaniu endoskopowemu z powodów klinicznych: obejmuje to ocenę błony śluzowej i histologiczną pod kątem ciężkości choroby (skala SES-CD i MAYO odpowiednio dla pacjentów z CD i UC, PDAI dla pacjentów z zapaleniem zbiornika jelitowego).

Biopsje błony śluzowej zostaną pobrane z obszarów objętych stanem zapalnym i zdrowych oraz ze standardowych obszarów przewodu pokarmowego (tabela 1), wysłane do oceny histologicznej i przechowywane do przyszłej analizy po uzyskaniu zezwolenia IRB i przepisów prawa. Próbki te będą przechowywane w RNA Później zamrożone i przechowywane w temperaturze -80°C do czasu analizy. Podczas endoskopii zostanie pobranych nie więcej niż 10 próbek, w tym próbki do oceny klinicznej. Próbki z połączenia odbytniczo-esiczego (20 cm od odbytu) będą pobierane w każdej kolonoskopii, niezależnie od stanu zapalnego.

*Postępowanie z próbkami biologicznymi: Próbki będą przechowywane w temperaturze -80°C podczas kodowania bez informacji identyfikujących; dostęp do próbek będzie ograniczony wyłącznie do personelu badawczego. Próbki będą przechowywane do 10 lat od ostatecznego zebrania danych.

W tym badaniu analizowane próbki surowicy i kału będą obejmowały te pobrane z protokołu numer 0276-19 i protokołu numer 0250-17 u pacjentów stosujących wyłącznie medyczną marihuanę. W późniejszej grupie próbki zostaną wykorzystane tylko wtedy, gdy pacjent wyraził zgodę na wykorzystanie próbek w innych badaniach niż 0250-17. W obu badaniach profesor Nitsan Maharshak jest PI.

*Kwestionariusze:

Wyjściowe i kontrolne wizyty studyjne będą obejmować gromadzenie danych z następujących elementów:

• Dokumentacja terapii konopnej: sposób spożycia, ilość, stężenie THC/CBD oraz szczep konopi/kod kreskowy preparatu
• Kwestionariusz częstotliwości posiłków
• Dziennik posiłków z ostatnich 3 dni
• Kwestionariusz dotyczący stylu życia
• Kwestionariusz postępowania medycznego (IBD SES – kwestionariusz skali samoskuteczności)
• Kwestionariusze zgłaszane przez pacjentów (PROMIS).
• Kwestionariusz oceny leczenia marihuaną medyczną i zdarzenia niepożądane
• Cechy osobowości Wielkiej Piątki

Ocena antropometryczna i żywieniowa:

• Masa ciała (kg), wzrost (m), obwód talii (cm) będą dokumentowane podczas każdej wizyty w ramach badania i zostanie obliczony wskaźnik masy ciała (BMI).

• Stan odżywienia zostanie oceniony za pomocą kwestionariusza MUST

  *Punkty końcowe badania: badanie będzie obejmowało obserwację pacjentów przez 6 miesięcy leczenia oraz obserwację remisji choroby (klinicznej/biochemicznej) lub zaostrzenia.

• Remisja choroby:

  • Zmniejszenie odpowiednich wyników klinicznych
  • Zmniejszenie CRP w surowicy lub CLP w kale
  • Remisja endoskopowa

• Zaostrzenie choroby:

  • Wzrost odpowiedniego wyniku klinicznego
  • Wzrost poziomu kalprotektyny w kale (>250 mg/gr LUB 100 jednostek wyższy niż poziom wyjściowy)
  • Wizyta na izbie przyjęć z powodu objawów chorobowych, hospitalizacja, operacja nieplanowana.
  • Rozpoznanie aktywnej choroby za pomocą endoskopii lub obrazowania

  • Zmiana leczenia przez lekarza prowadzącego

    • Analiza statystyczna:

Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 23.0 dla systemu Windows. Pacjenci, którzy przestrzegają protokołu badania (zdefiniowani jako wykonujący ≥ 80% ćwiczeń) zostaną włączeni do analizy danych. Analiza zamiaru leczenia obejmie pacjentów wykluczonych z powodu nieprzestrzegania interwencji.

Statystyka opisowa posłuży do opisania rozkładu zmiennych związanych z charakterystyką badanej próby. Zmienne ciągłe zostaną przedstawione jako średnie ± SD, a zmienne dychotomiczne/kategoryczne jako proporcje. Normalność rozkładu zmiennych ciągłych zostanie sprawdzona testem Kołmogorowa-Smirnowa. Jeśli normalność zostanie odrzucona, zostaną użyte testy nieparametryczne.

Analiza jednowymiarowa: Aby przetestować związek między zmiennymi ciągłymi o rozkładzie normalnym, zostanie przeprowadzony współczynnik korelacji Pearsona. Aby przetestować powiązania między zmiennymi ciągłymi, które nie rozkładają się normalnie lub dla zmiennej porządkowej, zostanie użyty współczynnik korelacji Spearmana. Aby przetestować różnice w zmiennych ciągłych między ramionami leczenia, zostanie przeprowadzony test t dla grup niezależnych (lub test Manna-Whitneya dla zmiennych o rozkładzie innym niż normalny). Dla porównania zmiennych dychotomicznych lub kategorycznych zostanie przeprowadzony test chi-kwadrat.

W celu porównania parametrów początkowych i końcowych leczenia w ramionach dla zmiennych ciągłych zostanie przeprowadzony test t dla grup zależnych (lub test Wilcoxsona dla zmiennych o rozkładzie innym niż normalny), dla zmiennych dychotomicznych/kategorycznych zostanie przeprowadzony test McNemara.

Aby przetestować różnice w zmiennych ciągłych między grupami leczenia w liczbie punktów czasowych, zostanie wykonany model Mix dla powtarzanych pomiarów. Aby przetestować różnice w zmiennych dychotomicznych/kategorycznych między grupami leczenia w liczbie punktów czasowych, zostanie przeprowadzone uogólnione równanie szacowania.